Diabeettisen makulaturvotuksen anti-VEGF-hoidon vaiheen 2 arviointi: Bevasitsumabi (Avastin) (Bevacizumab)

Diabeettinen retinopatia on tärkein syy näön heikkenemiseen Yhdysvalloissa. Diabeettinen makulaturvotus (DME) on diabeettisen retinopatian ilmentymä, joka aiheuttaa keskusnäön menetyksen. Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) -tutkimuksen tiedot arvioivat, että 15 vuoden tunnetun diabeteksen jälkeen diabeettisen makulaturvotuksen esiintyvyys on noin 20 % potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes (DM) ja 25 % potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. jotka käyttävät insuliinia, ja 14 % potilaista, joilla on tyypin 2 DM, jotka eivät käytä insuliinia.

Katsauksessa kolmesta varhaisesta tutkimuksesta, jotka koskivat diabeettisen makulaturvotuksen luonnollista historiaa, Ferris ja Patz havaitsivat, että 53 % 135 silmästä, joilla oli diabeettinen makulaturvotus, oletettavasti kaikki kosketti makulan keskustaa, menetti kaksi tai useampia näöntarkkuutta yhden vuoden aikana. kahden vuoden ajanjakso. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -tutkimuksessa 33 %:lla 221:stä hoitamattomasta silmästä, jotka olivat käytettävissä seurantaan 3 vuoden käynnin aikana, joilla kaikilla oli lähtötilanteessa makulan keskustan turvotus, oli kokenut vähintään 15 kirjaimen laskun. näöntarkkuuspisteet (vastaa näkökulman kaksinkertaistamista, esim. 20/25 - 20/50, ja sitä kutsutaan "kohtalaiseksi näönmenetykseksi").

ETDRS:ssä fokaalinen fotokoagulaatio (suora hoito mikroaneurysmiin ja verkkokäsittely diffuusi turvotukseen) silmissä, joissa oli kliinisesti merkittävää makulaturvotusta (CSME), vähensi kohtalaisen näköhäviön riskiä noin 50 % (24 %:sta 12 %:iin, kolmen vuoden kuluttua hoidon aloittaminen). Siksi 12 %:lle hoidetuista silmistä kehittyi kohtalainen näönmenetys hoidosta huolimatta. Lisäksi noin 40 %:lla hoidetuista silmistä, joiden verkkokalvon paksuuntuminen kohdistui makulan keskustaan ​​lähtötasolla, oli edelleen paksuuntumista keskipisteessä 12 kuukauden kohdalla, samoin kuin 25 %:lla hoidetuista silmistä 36 kuukauden kohdalla.

Vaikka useita hoitomuotoja tutkitaan parhaillaan, ainoa todistettu keino vähentää diabeettisen makulaturvotuksen aiheuttamaa näön menetyksen riskiä on laservalokoagulaatio, kuten ETDRS osoitti, intensiivinen glykeeminen hallinta, kuten Diabetes Control and Compplications Trial (DCCT) osoittaa. ja Yhdistyneen kuningaskunnan Prospective Diabetes Study (UKPDS) ja verenpaineen hallinta, kuten UKPDS osoittaa. DCCT:ssä intensiivinen glukoosikontrolli vähensi diabeettisen makulaturvotuksen puhkeamisen riskiä 23 % verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Potilaiden pitkäaikainen seuranta DCCT:ssä osoittaa intensiivisen glukoosikontrollin jatkuvan vaikutuksen ja vähentää 58 %:lla riskiä diabeettisen makulaturvotuksen kehittymisessä DCCT-potilailla, joita seurattiin diabeteksen interventioiden ja komplikaatioiden epidemiologiatutkimuksessa.

Epätyydyttävän lopputuloksen esiintymistiheys suhteessa näön paranemiseen laserfotokoagulaation jälkeen joissakin silmissä, joilla on diabeettinen makulaturvotus, on herättänyt kiinnostusta muihin hoitomuotoihin. Yksi tällainen hoito on pars plana vitrectomia. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että vitreomakulaarisella vetovoimalla tai itse lasiaisella voi olla rooli verkkokalvon verisuonten läpäisevyyden lisääntymisessä. Lasaisen poistamista tai mekaanisen vedon helpottamista vitrektomialla ja kalvon poistamisella voi seurata silmänpohjan turvotuksen huomattava häviäminen ja vastaava näöntarkkuuden paraneminen. Tätä hoitoa voidaan kuitenkin soveltaa vain tiettyyn silmän alaryhmään, jolla on diabeettinen makulaturvotus ja joissa on turvotusta edistävä vitreomakulaarisen vetovoiman komponentti. Se vaatii myös monimutkaisen kirurgisen toimenpiteen, johon liittyy luontaisia ​​riskejä, toipumisaikaa ja kustannuksia. Muita hoitomuotoja, kuten farmakologista hoitoa oraalisilla proteiinikinaasi C:n estäjillä ja lasiaisensisäisten kortikosteroidien käyttöä tutkitaan. Verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistettujen vasta-aineiden käyttö, kuten nykyisessä tutkimuksessa, on toinen hoitomuoto, joka on herättänyt huomattavaa kiinnostusta, ja sitä tutkitaan parhaillaan suonikalvon uudissuonittumisen vaiheen 3 tutkimuksissa ikään liittyvässä silmänpohjan rappeumassa ( pegaptanibin tai ranibitsumabin kanssa) tai diabeettinen makulaturvotus (pegaptanibin kanssa).

Kohonneita VEGF-tasoja on osoitettu diabeettista retinopatiaa sairastavan ihmisen silmän verkkokalvossa ja lasiaisessa. VEGF:n, joka tunnetaan myös verisuonten permeabiliteettitekijänä, on osoitettu lisäävän verisuonten läpäisevyyttä lisäämällä tiiviiden liitosproteiinien fosforylaatiota, ja sen on osoitettu lisäävän verkkokalvon verisuonten läpäisevyyttä in vivo -malleissa. Anti-VEGF-terapia voi sen vuoksi edustaa hyödyllistä terapeuttista menetelmää, joka kohdistuu diabeettisen makulaedeeman taustalla olevaan patogeneesiin.

Bevasitsumabi on tällä hetkellä hyväksytty metastaattisen paksu- ja peräsuolen syövän hoitoon, ja julkaistut tapausraportit ja laaja kliininen käyttö ovat osoittaneet sen tehokkuuden diabetekseen ja verkkokalvon keskuslaskimotukkoon liittyvän neovaskulaarisen ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman ja silmänpohjan turvotuksen hoidossa. Tähän mennessä ei ole havaittu näyttöä silmätulehduksesta tai muista haittavaikutuksista bevasitsumabin intravitreaalisen injektion yhteydessä. Sen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi ei kuitenkaan ole tehty tutkimusta. Bevasitsumabin laajan käytön vuoksi tällainen tutkimus on tärkeää suorittaa.

Kansanterveyden näkökulmasta lasiaisensisäinen bevasitsumabitutkimus on myös tärkeä suorittaa bevasitsumabilääkkeen suhteellisen alhaisen hinnan vuoksi. Kuten aiemmin todettiin, bevasitsumabia markkinoidaan systeemiseen käyttöön paksusuolen syövän hoitoon. Silmään käytetty annos on murto-osa systeemisestä annoksesta ja maksaa 25–50 dollaria annosta kohti.

Tässä tutkimuksessa arvioitavat kaksi bevasitsumabin annosta ovat 1,25 mg, joka on yleisimmin käytetty annos kliinisessä käytännössä, ja 2,5 mg, jota on myös käytetty, joskin harvemmin. Pienempi annos kuin 1,25 mg aiheuttaisi vaikeuksia laimentamisessa ja pienen tilavuuden injektion tarkkuudessa.

Bevasitsumabi-annosten optimaalista väliä ei tunneta. Tähän tutkimukseen on valittu kuusi viikkoa, koska vaikutuksen ei uskota kestävän tätä pidempään. Verkkokalvon paksuuntuminen ja näöntarkkuus mitataan 3 ja 6 viikon kohdalla, jotta saadaan tarvittavat tiedot vaikutuksen keston arvioimiseksi.

Useilla annoksilla odotetaan olevan edullinen kumulatiivinen vaikutus. Tutkimukseen valittiin yhteensä kaksi annosta 6 viikon välein, ja päätulos oli 3 viikkoa toisen annoksen jälkeen.

Päätös vaiheen 3 tutkimukseen jatkamisesta perustuu havaintoon verkkokalvon paksuuntumisen huomattavasta vähenemisestä bevasitsumabilla hoidetuissa silmissä verrattuna laserkäsiteltyihin silmiin ja ainakin ehdotukseen näöntarkkuuden hyödystä sekä minimaalisen riskin turvallisuusprofiili.

Kuvaus: Tutkimukseen otetaan yli 18-vuotiaita koehenkilöitä, joilla on diabeettinen makulaturvotus. Koehenkilöillä on yksi tutkimussilmä, joka jaetaan satunnaisesti yhtä suurella todennäköisyydellä (näöntarkkuudella kerrottuna) johonkin viidestä hoitoryhmästä:

Laserfotokoagulaatio lähtötilanteessa

1,25 mg bevasitsumabin intravitreaalinen injektio lähtötilanteessa ja 6 viikon kuluttua

2,5 mg bevasitsumabin intravitreaalinen injektio lähtötilanteessa ja 6 viikon kuluttua

1,25 mg bevasitsumabin lasiaisensisäinen injektio lähtötilanteessa (valeinjektio 6 viikon kohdalla)

1,25 mg bevasitsumabia lasiaisensisäinen injektio lähtötilanteessa, laserfotokoagulaatio 3 viikon kuluttua ja 1,25 mg bevasitsumabia lasiaiseen 6 viikon kuluttua

Seuranta sisältää 10 käyntiä 4 päivän, 3 viikon, 6 viikon, 4 päivän kuluttua 6 viikon, 9 viikon, 12 viikon, 18 viikon, 24 viikon, 41 viikon ja 70 viikon kuluttua. Jokaisella käynnillä näöntarkkuus ja silmätutkimukset suoritetaan molemmista silmistä ja tutkittavalle silmälle tehdään OCT (paitsi 4 päivän käynneillä).

Ensimmäisen 12 viikon aikana ei anneta muuta DME-hoitoa. Viikoilla 13-24 hoito riippuu vasteesta ensimmäisten 12 viikon aikana annettuun hoitoon. 24 viikon kuluttua seuranta on turvallisuuden vuoksi ja hoito on tutkijan harkinnan mukaan.