En fas 2-utvärdering av anti-VEGF-terapi för diabetiskt makulaödem: Bevacizumab (Avastin) (Bevacizumab)

Diabetisk retinopati är en viktig orsak till synnedsättning i USA. Diabetiskt makulaödem (DME) är en manifestation av diabetisk retinopati som ger förlust av central syn. Data från Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) uppskattar att efter 15 år av känd diabetes är prevalensen av diabetiskt makulaödem cirka 20 % hos patienter med typ 1-diabetes mellitus (DM), 25 % hos patienter med typ 2 DM. som tar insulin och 14 % hos patienter med typ 2 DM som inte tar insulin.

I en genomgång av tre tidiga studier rörande den naturliga historien för diabetiskt makulaödem, fann Ferris och Patz att 53 % av 135 ögon med diabetiskt makulaödem, antagligen alla involverade gula fläcken, förlorade två eller flera linjer av synskärpa över en tvåårsperiod. I Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) hade 33 % av 221 obehandlade ögon tillgängliga för uppföljning vid det 3-åriga besöket, alla med ödem som involverade mitten av gula fläcken vid baslinjen, upplevt en minskning med 15 eller fler bokstäver i synskärpapoäng (motsvarande en fördubbling av synvinkeln, t.ex. 20/25 till 20/50, och kallas "måttlig synförlust").

I ETDRS minskade fokal fotokoagulation (direkt behandling av mikroaneurysm och rutnätsbehandling mot diffust ödem) i ögon med kliniskt signifikant makulaödem (CSME) risken för måttlig synförlust med cirka 50 % (från 24 % till 12 %, tre år efter behandlingsstart). Därför utvecklade 12 % av de behandlade ögonen måttlig synförlust trots behandlingen. Dessutom hade cirka 40 % av de behandlade ögonen som hade näthinneförtjockning som involverade mitten av gula fläcken vid baslinjen fortfarande förtjockning som involverade mitten vid 12 månader, liksom 25 % av de behandlade ögonen vid 36 månader.

Även om flera behandlingsmetoder för närvarande undersöks, är det enda påvisade sättet att minska risken för synförlust från diabetiskt makulaödem laserfotokoagulation, som demonstreras av ETDRS, intensiv glykemisk kontroll, som demonstreras av Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) och Förenade kungariket Prospective Diabetes Study (UKPDS) och blodtryckskontroll, som demonstreras av UKPDS. Inom DCCT minskade intensiv glukoskontroll risken för uppkomst av diabetiskt makulaödem med 23 % jämfört med konventionell behandling. Långtidsuppföljning av patienter i DCCT visar en ihållande effekt av intensiv glukoskontroll, med en 58%-ig riskreduktion i utvecklingen av diabetiskt makulaödem för DCCT-patienter som följs i Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study.

Frekvensen av ett otillfredsställande resultat med avseende på proportion med synförbättring efter laserfotokoagulation i vissa ögon med diabetiskt makulaödem har väckt intresse för andra behandlingsmetoder. En sådan behandling är pars plana vitrektomi. Dessa studier tyder på att vitreomakulär dragkraft, eller själva glaskroppen, kan spela en roll för ökad retinal vaskulär permeabilitet. Avlägsnande av glaskroppen eller lindring av mekanisk dragning med vitrektomi och membranstrippning kan följas av betydande upplösning av makulaödem och motsvarande förbättring av synskärpan. Denna behandling kan dock endast tillämpas på en specifik undergrupp av ögon med diabetiskt makulaödem som har en komponent av vitreomakulär dragkraft som bidrar till ödem. Det kräver också ett komplext kirurgiskt ingrepp med dess inneboende risker, återhämtningstid och kostnader. Andra behandlingsmetoder såsom farmakologisk terapi med orala proteinkinas C-hämmare och användning av intravitreala kortikosteroider är under utredning. Användningen av antikroppar riktade mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), såsom i den aktuella studien, är en annan behandlingsmodalitet som har genererat stort intresse, och som för närvarande undersöks i fas 3-studier av koroidal neovaskularisering vid åldersrelaterad makuladegeneration ( med pegaptanib eller ranibizumab) eller diabetiskt makulaödem (med pegaptanib).

Ökade VEGF-nivåer har visats i näthinnan och glaskroppen i mänskliga ögon med diabetisk retinopati. VEGF, även känd som vaskulär permeabilitetsfaktor, har visats öka kärlpermeabiliteten genom att öka fosforyleringen av tight junction-proteiner, och har visats öka retinal vaskulär permeabilitet i in vivo-modeller. Anti-VEGF-terapi kan därför representera en användbar terapeutisk modalitet som riktar sig mot den underliggande patogenesen av diabetiskt makulaödem.

Bevacizumab är för närvarande godkänt för behandling av metastaserad kolorektal cancer, och publicerade fallrapporter och utbredd klinisk användning har föreslagit dess effektivitet vid behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration och makulärt ödem i samband med diabetes och central retinal venocklusion. Hittills har inga tecken på okulär inflammation eller andra biverkningar noterats i samband med intravitreal injektion av bevacizumab. Någon studie har dock inte genomförts för att utvärdera dess effektivitet och säkerhet. Med tanke på den utbredda användningen av bevacizumab är en sådan studie viktig att genomföra.

Ur ett folkhälsoperspektiv är en intravitreal bevacizumabstudie också viktig att genomföra på grund av den relativt låga kostnaden för bevacizumabläkemedlet. Som nämnts tidigare marknadsförs bevacizumab för systemisk användning för tjocktarmscancer. Dosen som används i ögat är en bråkdel av den systemiska dosen och kostar $25 till $50 per dos.

De två doserna av bevacizumab som utvärderas i denna studie kommer att vara 1,25 mg, vilket är den dos som oftast har använts i klinisk praxis, och 2,5 mg, som också har använts men mindre vanligt. En lägre dos än 1,25 mg skulle skapa svårigheter med utspädning och noggrannheten vid injektion av en liten volym.

Det optimala intervallet för bevacizumabdoserna är inte känt. Sex veckor har valts ut för denna studie eftersom man inte tror att effekten kommer att vara längre än så. Näthinneförtjockning och synskärpa kommer att mätas efter 3 och 6 veckor för att ge den information som krävs för att bedöma effektens varaktighet.

Det förväntas finnas en fördelaktig kumulativ effekt av flera doser. Totalt två doser, med 6 veckors mellanrum, valdes ut för studien med det primära resultatet 3 veckor efter den andra dosen.

Beslutet om huruvida man ska gå vidare till en fas 3-studie kommer att baseras på observationen av en avsevärd minskning av näthinneförtjockning i de bevacizumab-behandlade ögonen jämfört med de laserbehandlade ögonen och åtminstone ett förslag på fördelar för synskärpan, plus en säkerhetsprofil med minimal risk.

Beskrivning: Studien involverar inskrivning av försökspersoner över 18 år med diabetiskt makulaödem. Försökspersonerna kommer att ha ett studieöga slumpmässigt tilldelat med lika sannolikhet (stratifierat efter synskärpa) till en av 5 behandlingsgrupper:

Laserfotokoagulation vid baslinjen

1,25 mg intravitreal injektion av bevacizumab vid baslinjen och 6 veckor

2,5 mg intravitreal injektion av bevacizumab vid baslinjen och 6 veckor

1,25 mg intravitreal injektion av bevacizumab vid baslinjen (skeninjektion efter 6 veckor)

1,25 mg intravitreal injektion av bevacizumab vid baslinjen, laserfotokoagulation vid 3 veckor och intravitreal injektion av 1,25 mg bevacizumab vid 6 veckor

Uppföljningen omfattar 10 besök på 4 dagar, 3 veckor, 6 veckor, 4 dagar efter 6 veckor, 9 veckor, 12 veckor, 18 veckor, 24 veckor, 41 veckor och 70 veckor. Vid varje besök genomförs synskärpa och okulära undersökningar på båda ögonen, och en OCT utförs på studieögat (förutom vid 4-dagarsbesöken).

Under de första 12 veckorna ges ingen annan behandling mot DME. Under veckorna 13-24 beror behandlingen på svaret på behandlingen som ges under de första 12 veckorna. Efter 24 veckor är uppföljningen för säkerheten och behandlingen är efter utredarens gottfinnande.