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Une étude pilote de HSCT pour les patients atteints d'hémoglobinopathie à haut risque utilisant un régime de préparation non myéloablatif

8 juillet 2016 mis à jour par: Lakshmanan Krishnamurti, University of Pittsburgh

Une étude pilote sur la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour les patients atteints d'hémoglobinopathie à haut risque utilisant un régime de préparation non myéloablatif pour obtenir un chimérisme mixte stable

Hypothèse 1 : Un nouveau schéma thérapeutique non myéloablatif sera sûr et efficace pour produire un chimérisme stable du donneur et guérir l'hémoglobinopathie sévère.

Hypothèse 2 : Un chimérisme donneur stable entraînera une amélioration de la vasculopathie cérébrale, une amélioration de la perfusion cérébrale et de la fonction neurocognitive.

Objectif spécifique 1 : Étudier l'innocuité et l'efficacité d'un nouveau régime de conditionnement non toxique pour la GCSH chez les patients atteints d'hémoglobinopathies sévères et la cinétique du chimérisme spécifique à la lignée après la GCSH

Nous testerons notre hypothèse selon laquelle un nouveau schéma thérapeutique non myéloablatif sera sûr et efficace pour produire un chimérisme donneur stable et guérir l'hémoglobinopathie sévère :

Objectif spécifique 2 : Optimiser le régime immunosuppresseur pour les patients HSCT grâce à une compréhension approfondie de la pharmacocinétique du Busulfan (BU) et du mycophénolate mofétil (MMF) dans la population de patients. Cela impliquera :

  1. Déterminer la pharmacocinétique du MMF administré par voie intraveineuse et orale et de l'UB intraveineux chez les patients recevant une GCSH.
  2. Déterminer la relation entre l'aire sous la courbe (AUC) de l'UB et les concentrations minimales moyennes d'acide mycophénolique (MPA) avec la prise de greffe et la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
  3. Déterminer la relation entre l'aire sous la courbe (AUC) et la concentration à l'état d'équilibre de BU à la prise de greffe au jour 30 et 1 an après HSCT.

Objectif spécifique 3 : Étudier l'effet du chimérisme complet ou partiel du donneur sur la vasculopathie cérébrale silencieuse et manifeste et sur le fonctionnement neurocognitif chez les patients atteints de drépanocytose subissant une GCSH. Nous testerons notre hypothèse selon laquelle le chimérisme stable du donneur entraînera une amélioration de la vasculopathie cérébrale et de la fonction neurocognitive. Cela comprendra.

  1. Déterminer l'effet de la vasculopathie cérébrale silencieuse et manifeste de transplantation par comparaison ARM et TCD 1 an après HSCT aux études pré-HSCT.
  2. Déterminer l'effet sur HSCT sur la fonction neurocognitive. Objectif spécifique 4 : Déterminer le taux de reconstitution immunitaire des lymphocytes T chez les enfants atteints de drépanocytose après une greffe de cellules souches myéloablative par rapport à une greffe de cellules souches non myéloablatives, en utilisant des tests d'immunophénotypage, une analyse TREC de spectrotypage CDR3 et la mesure de la greffe de donneur spécifique aux cellules T.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les hémoglobinopathies sévères telles que la drépanocytose (SCD) et la thalassémie sont associées à une morbidité considérable, à des lésions organiques et à une mortalité prématurée. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est la seule thérapie capable de guérir une hémoglobinopathie. L'applicabilité de la GCSH pour les hémoglobinopathies est limitée par la rareté des donneurs appropriés, et le risque de toxicité précoce liée au régime et les effets tardifs. La réduction de la dose de médicaments myélotoxiques dans les régimes préparatoires avant la GCSH a le potentiel d'augmenter l'applicabilité de cette option curative pour les patients atteints d'hémoglobinopathies. Nous émettons l'hypothèse qu'un régime préparatif qui maximise l'immunosuppression de l'hôte sans myéloablation sera bien toléré et suffisant pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques du donneur chez les patients atteints d'hémoglobinopathies sévères. L'objectif à long terme de cette recherche est de développer de nouvelles approches moins toxiques de la GCSH pour les patients atteints d'hémoglobinopathies sévères. Objectifs spécifiques : 1. Évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une nouvelle approche non toxique non myéloablative de la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour les hémoglobinopathies. 2. Optimiser le régime immunosuppresseur pour les patients HSCT grâce à une compréhension approfondie de la pharmacocinétique du busulfan (BU) et de l'acide mycophénolique (MPA) 3. Déterminer l'effet du chimérisme partiel ou complet du donneur sur la vasculopathie cérébrale chez les patients atteints de SCD. 4. Déterminer le taux de reconstitution immunitaire des lymphocytes T chez les enfants atteints de drépanocytose après une greffe de cellules souches myéloablative par rapport à une greffe de cellules souches non myéloablatives, en utilisant des tests d'immunophénotypage, une analyse TREC de spectrotypage CDR3 et la mesure de la greffe de donneur spécifique aux lymphocytes T. Les sujets répondant aux critères d'éligibilité chez lesquels un antigène leucocytaire humain apparié, partiellement incompatible avec un donneur apparenté ou non apparenté de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical recevra une GCSH après un régime de préparation non myéloablatif comprenant BU, fludarabine (FLU), rayonnement lymphoïde total et anti-thymocyte globuline suivie d'une prophylaxie contre la maladie du greffon contre l'hôte avec la cyclosporine A et le MMF. Les patients seront étudiés pour la survie, la guérison de l'hémoglobinopathie, l'absence de toxicité grave liée au régime et la maladie du greffon contre l'hôte. La relation entre la prise de greffe, la survie et la maladie du greffon contre l'hôte avec la cinétique du chimérisme du donneur spécifique à la lignée et l'aire sous la courbe de l'acide mycophénolique et du busulfan sera étudiée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
        • Children's Hospital of Pittsburgh

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 ans à 35 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients atteints de drépanocytose âgés de 0 à 35 ans avec une moelle osseuse HLA-identique ou 1 antigène HLA incompatible ou jusqu'à 2 antigènes HLA incompatibles avec un donneur de sang de cordon ombilical (UCB) présentant un ou plusieurs des éléments suivants :

    • Accident vasculaire cérébral, hémorragie du SNC ou événement neurologique d'une durée supérieure à 24 heures, ou IRM cérébrale ou artériogramme cérébral anormal ou étude angiographique IRM et tests neuropsychologiques altérés,
    • Syndrome thoracique aigu avec antécédents d'hospitalisations récurrentes ou d'exsanguinotransfusions,
    • Douleur vaso-occlusive récurrente 3 épisodes ou plus par an pendant 3 ans ou plus ans ou priapisme récurrent,
    • Altération de la fonction neuropsychologique et IRM cérébrale anormale,
    • Maladie pulmonaire falciforme de stade I ou II,
    • Néphropathie falciforme (protéinurie modérée ou sévère ou taux de filtration glomérulaire [TFG] de 30 à 50 % de la valeur normale prédite),
    • Rétinopathie proliférative bilatérale et déficience visuelle majeure d'au moins un œil,
    • Ostéonécrose de plusieurs articulations avec modifications destructrices documentées,
    • Nécessité de transfusions chroniques mais avec allo-immunisation érythrocytaire> 2 anticorps pendant une thérapie transfusionnelle à long terme.
    • Patients atteints de thalassémie dépendante des transfusions âgés de 0 à 35 ans avec une moelle osseuse HLA-identique ou 1 antigène HLA incompatible ou jusqu'à 2 antigènes HLA incompatibles avec un donneur UCB.

  • Deuxième greffe

    • Les patients atteints de drépanocytose ou de thalassémie qui n'ont pas réussi à se greffer ou qui ont une récupération autologue sont éligibles pour ce protocole.
    • Les patients doivent répondre aux critères ci-dessus.
    • Si la première greffe était un régime non myéloablatif, la deuxième greffe peut avoir lieu à tout moment.
    • Si la première greffe était un schéma myéloablatif, la deuxième greffe doit avoir lieu > 6 mois après la première greffe.

Critère d'exclusion:

  • Patients présentant un ou plusieurs des éléments suivants :

    • Score de performance Karnofsky ou Lansky <70,
    • Hépatite aiguë ou signes de fibrose portale modérée ou sévère ou de cirrhose à la biopsie,
    • Maladie pulmonaire de stade III-IV,
    • GFR < 30 % des valeurs normales prédites.
    • Femelles gestantes ou allaitantes.
  • Infection grave active dans laquelle le patient a reçu des antibiotiques par voie intraveineuse pendant une semaine avant l'entrée dans l'étude. Tout patient atteint du SIDA ou d'une séropositivité à l'ARC ou au VIH. Tout patient présentant une infection invasive du goupillon dans l'année suivant l'entrée à l'étude.
  • Psychologiquement incapable de subir une GMO avec un isolement strict associé ou des antécédents documentés de non-conformité médicale.
  • Patients incapables de recevoir TLI en raison d'une radiothérapie antérieure.

Critères d'inclusion des donneurs

  • Le donneur doit être en bonne santé sur la base de l'examen des systèmes et des résultats de l'examen physique.
  • Le donneur doit avoir une hémoglobine, une numération des blancs, une numération plaquettaire et un PTT normaux.
  • Les donneuses en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif.

Critères d'exclusion des donneurs

  • Le donneur a une infection active (y compris le VIH, l'hépatite).
  • La donneuse est une femelle allaitante.

Sélection des donateurs

Dans le cas où plus d'un donneur répond aux critères d'éligibilité, la sélection des donneurs sera guidée par les considérations suivantes :

  • Un donneur HLA A, B, DRB1 frère ou sœur identique est préférable à un donneur non apparenté
  • Un donneur normal homozygote est préférable à un hétérozygote (porteur)
  • Le donneur compatible ABO est préférable au donneur incompatible ABO
  • Un donneur plus jeune est préférable à un donneur plus âgé
  • Un donneur séronégatif pour le cytomégalovirus est préférable à un donneur séropositif pour le CMV, si le patient est négatif pour le CMV

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
AUTRE: AHCT dans le SCD à haut risque
Intervention : Busulfan ; Fludarabine ; cyclosporine A et MMF
Autre: Busulfan; Fludarabine ; cyclosporine A et MMF
Greffe de cellules souches hématopoïétiques provenant d'un frère ou d'une sœur appariés ou d'un donneur non apparenté après un régime de conditionnement à intensité réduite
Autres noms:
  • Busulfex, Fludara, Gengraf, CellCept

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Développement de GVHD dans l'année suivant le BMT
Délai: 1 an
La GVHD est évaluée par un examen physique, des analyses de sang et une biopsie.
1 an
Greffe à 1 an après BMT.
Délai: 1 an
Mesure du chimérisme total des PBMC
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Incidence de la GVHD aiguë de grade 2 à 4.
Délai: 100 jours
100 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pittsburgh

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Lakshmanan Krishnamurti, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2002

Achèvement primaire (RÉEL)

1 mai 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mai 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 janvier 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 janvier 2007

Première publication (ESTIMATION)

29 janvier 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

18 août 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 juillet 2016

Dernière vérification

1 juillet 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB #0504048

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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