Comparaison de l'efficacité et de la tolérance du fulvestrant 500 mg versus 250 mg chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé

Le fulvestrant, à une dose de 250 mg tous les 28 jours, est le premier antagoniste des récepteurs aux œstrogènes sans effet agoniste qui s'est avéré au moins aussi efficace pour le TTP (Time to Progression) et OR (Objective Response) qu'un inhibiteur de l'aromatase de troisième génération dans le traitement de deuxième ligne du cancer du sein avancé (Howell et al 2002, Osborne CK et al 2002). Dans ces études, la survie globale était également similaire entre les bras de traitement fulvestrant et anastrozole (Pippen J et al 2003). Le fulvestrant a été approuvé dans 70 pays du monde à ce schéma posologique.

Cependant, les preuves d'un certain nombre d'études suggèrent qu'une dose plus élevée peut être en mesure d'améliorer davantage l'efficacité :

• Les données de l'étude 0036 (Addo S et al, 2002) suggèrent qu'une relation dose-réponse peut exister. Chez des femmes volontaires ayant reçu une seule injection intramusculaire (i.m.) de fulvestrant (250 mg, 125 mg ou un placebo), une inhibition dose-dépendante de l'épaississement endométrial induit par l'éthinylestradiol a été observée au jour 28.
• Les résultats d'une exposition à court terme au fulvestrant dans les études 0002 (DeFriend D et al 1994) et 0018 (Robertson et al 2001) ont montré que l'expression de ER, du récepteur de la progestérone (PgR) et de l'antigène Ki67 lié à la prolifération cellulaire est réduite à une dose- manière dépendante.
• Les données des études 0020 (Howell et al 2002) et 0021 (Osborne CK et al 2002) suggèrent qu'il existe un effet dose-réponse pour le fulvestrant. Le fulvestrant 250 mg s'est avéré supérieur au fulvestrant 125 mg, qui a été arrêté car il ne répondait pas aux exigences minimales d'efficacité.
• Les preuves issues de la modélisation pharmacocinétique ont indiqué que le régime posologique de fulvestrant à 500 mg peut atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre plus élevées par rapport au fulvestrant à 250 mg et que les concentrations à l'état d'équilibre peuvent être atteintes plus tôt qu'avec le fulvestrant à 250 mg.
• Les données de l'étude CONFIRM (A Di Leo et al 2009), un essai de phase III randomisé en groupes parallèles, ont démontré que le fulvestrant 500 mg offre un TTP plus long statistiquement significatif par rapport au fulvestrant 250 mg (TTP médian : 6,5 mois contre 5,5 mois ; risque relatif = 0,80 [IC à 95 % 0,68 à 0,94] ; P = 0,006), ce qui semblait être la conséquence d'une augmentation du taux et d'un allongement de la durée de stabilisation de la maladie. L'analyse de la survie globale à 50 % des événements semblait également favoriser le fulvestrant 500 mg, bien que la signification statistique n'ait pas été atteinte (risque relatif = 0,84 [IC à 95 % 0,69 à 1,03] ; P=0,091). L'analyse de l'innocuité n'a soulevé aucune préoccupation pertinente concernant le fulvestrant 500 mg. Par conséquent, cette étude comparera le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg dans une population chinoise afin de comprendre la dose optimale pour les patientes chinoises atteintes d'un cancer du sein.