Sammenligning af effektivitet og tolerabilitet af Fulvestrant 500 mg versus 250 mg hos kvinder med avanceret brystkræft

Fulvestrant, i en dosis på 250 mg hver 28. dag, er den første østrogenreceptorantagonist uden agonisteffekter, der er vist at være mindst lige så effektiv for både TTP (Time to Progression) og OR (Objective Response) som en tredjegenerations aromatasehæmmer i andenlinjebehandlingen af ​​fremskreden brystkræft (Howell et al 2002, Osborne CK et al 2002). I disse undersøgelser var den samlede overlevelse også ens mellem fulvestrant- og anastrozol-behandlingsarmene (Pippen J et al. 2003). Fulvestrant har modtaget godkendelse i 70 lande verden over til denne dosisregime.

Imidlertid tyder beviser fra en række undersøgelser på, at højere dosis kan være i stand til at øge effektiviteten yderligere:

• Data fra undersøgelse 0036 (Addo S et al, 2002) antydede, at der kan eksistere en dosis-respons sammenhæng. Hos kvindelige frivillige, der fik en enkelt intramuskulær (i.m.) injektion af fulvestrant (250 mg, 125 mg eller placebo), var der en dosisafhængig hæmning af ethinylestradiol-induceret endometriefortykkelse set på dag 28.
• Resultater fra kortvarig eksponering for fulvestrant i studier 0002 (DeFriend D et al 1994) og 0018 (Robertson et al 2001) viste, at ekspression af ER, progesteronreceptor (PgR) og det celleproliferationsrelaterede antigen Ki67 reduceres i en dosis- afhængig måde.
• Data fra undersøgelser 0020 (Howell et al. 2002) og 0021 (Osborne CK et al. 2002) antydede, at der eksisterer en dosis-respons-effekt for fulvestrant. Fulvestrant 250mg viste sig at være bedre end fulvestrant 125mg, som blev afbrudt, da det ikke opfyldte minimumskravene til effektivitet.
• Beviser fra farmakokinetisk modellering indikerede, at fulvestrant 500 mg dosisregiment kan opnå højere steady state plasmakoncentrationer sammenlignet med fulvestrant 250 mg, og at steady state koncentrationer kan opnås tidligere end med fulvestrant 250 mg.
• Data fra undersøgelse CONFIRM (A Di Leo et al 2009), et fase III randomiseret parallelgruppeforsøg, viste, at fulvestrant 500 mg giver en statistisk signifikant længere TTP sammenlignet med fulvestrant 250 mg (median TTP: 6,5 måneder vs. 5,5 måneder; hazard ratio= 0,80 [95 % CI 0,68 til 0,94]; P=0,006), hvilket så ud til at være konsekvensen af ​​en stigning i hastigheden og af en forlængelse af varigheden af ​​sygdomsstabilisering. Den samlede overlevelsesanalyse på 50 % af hændelser syntes også at favorisere fulvestrant 500 mg, selvom statistisk signifikans ikke blev nået (hazard ratio=0,84) [95 % CI 0,69 til 1,03]; P=0,091). Sikkerhedsanalysen gav ikke anledning til relevante bekymringer i forhold til fulvestrant 500 mg. Derfor vil denne undersøgelse sammenligne Fulvestrant 500mg med fulvestrant 250mg i en kinesisk befolkning for at forstå den optimale dosis for kinesiske patienter med brystkræft.