Vergelijking van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Fulvestrant 500 mg versus 250 mg bij vrouwen met gevorderde borstkanker

Fulvestrant, in een dosis van 250 mg om de 28 dagen, is de eerste oestrogeenreceptorantagonist zonder agonistische effecten die minstens even effectief is gebleken voor zowel TTP (Time to Progression) als OR (Objective Response) als een aromataseremmer van de derde generatie bij de tweedelijnsbehandeling van borstkanker in een gevorderd stadium (Howell et al. 2002, Osborne CK et al. 2002). In deze onderzoeken was de algehele overleving ook vergelijkbaar tussen de behandelingsarmen met fulvestrant en anastrozol (Pippen J et al. 2003). Fulvestrant is in 70 landen over de hele wereld goedgekeurd voor dit doseringsschema.

Bewijs uit een aantal onderzoeken suggereert echter dat een hogere dosis de werkzaamheid mogelijk verder kan verbeteren:

• Gegevens uit onderzoek 0036 (Addo S et al, 2002) suggereerden dat er mogelijk een dosis-responsrelatie bestaat. Bij vrouwelijke vrijwilligers die een enkele intramusculaire (i.m.) injectie met fulvestrant (250 mg, 125 mg of placebo) kregen, werd op dag 28 een dosisafhankelijke remming van door ethinyloestradiol geïnduceerde endometriumverdikking waargenomen.
• Resultaten van kortetermijnblootstelling aan fulvestrant in studies 0002 (DeFriend D et al 1994) en 0018 (Robertson et al 2001) toonden aan dat de expressie van ER, progesteronreceptor (PgR) en het celproliferatiegerelateerde antigeen Ki67 verminderd is in een dosis- afhankelijke manier.
• Gegevens uit onderzoeken 0020 (Howell et al. 2002) en 0021 (Osborne CK et al. 2002) suggereerden dat er een dosis-responseffect bestaat voor fulvestrant. Fulvestrant 250 mg bleek superieur te zijn aan fulvestrant 125 mg, dat werd stopgezet omdat het niet voldeed aan de minimale werkzaamheidseisen.
• Bewijs uit farmacokinetische modellering gaf aan dat met een doseringsregime van 500 mg fulvestrant hogere steady-state plasmaconcentraties kunnen worden bereikt in vergelijking met fulvestrant 250 mg en dat steady-state-concentraties eerder kunnen worden bereikt dan met fulvestrant 250 mg.
• Gegevens uit studie CONFIRM (A Di Leo et al 2009), een fase III gerandomiseerde studie met parallelle groepen, toonden aan dat fulvestrant 500 mg een statistisch significant langere TTP biedt in vergelijking met fulvestrant 250 mg (mediane TTP: 6,5 maanden vs. 5,5 maanden; hazard ratio= 0,80 [95% BI 0,68 tot 0,94]; P=0,006), wat het gevolg leek te zijn van een toename in de snelheid en van een verlenging van de duur van ziektestabilisatie. De analyse van de algehele overleving van 50% gebeurtenissen leek ook in het voordeel van 500 mg fulvestrant te zijn, hoewel er geen statistische significantie werd bereikt (hazard ratio=0,84). [95% BI 0,69 tot 1,03]; P=0,091). De veiligheidsanalyse heeft geen relevante problemen opgeleverd met betrekking tot fulvestrant 500 mg. Daarom zal deze studie Fulvestrant 500 mg vergelijken met fulvestrant 250 mg in een Chinese populatie om de optimale dosis voor Chinese patiënten met borstkanker te begrijpen.