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Identification pré-thérapeutique du déficit en gène de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) pour prédire la toxicité des fluoropyrimidines (DPD côlon)

23 mars 2020 mis à jour par: Institut Cancerologie de l'Ouest

L'évaluation médico-financière du dépistage pré-thérapeutique par une approche conjointe phénotypique-pharmacogénétique du déficit en enzyme fluoropyrimidine métabolique en termes de prévention des risques de toxicité grave : une étude de cas multicentrique

Le but de cette étude est de démontrer l'intérêt médical et financier du dépistage pré-thérapeutique du déficit en DPD pour prédire la toxicité aux fluoropyrimidines.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les fluoropyrimidines, dont le 5-Fluorouracil est le plus important, représentent une famille de médicaments utilisée notamment en cancérologie. Ce sont des molécules largement utilisées en cancérologie puisqu'on les retrouve dans près de 45% des protocoles de chimiothérapie et dans le traitement d'environ 50% des cancers (colorectum, œsophage, estomac, sein, voies digestives et respiratoires supérieures). Ils ne sont pas seulement utilisés dans des situations métastatiques mais aussi de plus en plus dans des situations adjuvantes, c'est-à-dire chez des patients traités pour une tumeur localisée, présentant un risque de rechute. Un risque toxique sévère ne peut être toléré dans ces conditions, et le médecin doit assurer le maximum de sécurité à ses patients. Ces médicaments sont à l'origine de 3 % de toxicité de grade IV dès la première ou la seconde administration, et de 0,3 % des décès. A cela s'ajoutent au total 20 à 25 % d'événements toxiques de grade III-IV.

Le traitement anticancéreux est le plus souvent administré en fonction de la corpulence et dans le meilleur des cas après quelques examens biologiques de base comme l'hémogramme et le statut rénal, sans tenir compte des particularités individuelles, qu'elles soient génétiques ou épigénétiques. Parmi les facteurs de risque potentiels de toxicité, on peut trouver des différences métaboliques individuelles liées à des modifications génétiques des enzymes du métabolisme ainsi que des différences dans les récepteurs chimiques et les transporteurs.

Pour les fluoropyrimidines, un polymorphisme a été trouvé pour le gène de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme majeure du catabolisme. Un déficit de cette enzyme est une contre-indication majeure à l'utilisation de ces médicaments.

La détermination précoce du statut DPD permettrait l'identification des patients à risque et aiderait ainsi à l'ajustement ultérieur de la dose ou à la sélection d'autres modalités de traitement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

1142

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Angers, France, 49933
        • ICO Paul Papin
      • Besançon, France, 25000
        • CHU Jean Minjoz
      • Brest, France, 29609
        • CHU Morvan
      • Caen, France, 14076
        • Centre François Baclesse
      • Caen, France, 14033
        • CHU côte de Nacre
      • Chambray-les-Tours, France, 37175
        • Pole Sante Leonard de Vinci
      • Chateau-Gontier, France, 53204
        • Centre Hospitalier du Haut Anjou
      • Cholet, France, 49325
        • Centre Hospitalier
      • Cornebarrieu, France, 31700
        • Clinique des Cèdres
      • Créteil, France, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • La Flèche, France, 72205
        • CH Sarthe et Loir
      • La Roche Sur Yon, France, 85929
        • Centre Hospitalier Les Oudairies
      • Laval, France, 53015
        • Centre Hospitalier
      • Le Mans, France, 72037
        • Centre Hospitalier
      • Lille, France, 53020
        • Centre Oscar Lambret
      • Nancy, France, 54100
        • Centre d'oncologie de Gentilly
      • Nantes, France, 44093
        • CHU Hôtel Dieu
      • Nice, France, 06189
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, France, 75015
        • HEGP
      • Pierre Bénite, France, 69495
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Saumur, France, 49403
        • Centre Hospitalier
      • St Herblain, France, 44805
        • ICO René Gauducheau
      • Toulouse, France, 31059
        • Hopital Purpan
      • Toulouse, France, 31052
        • Institut Claudius Regaud
      • Tours, France, 37044
        • CHU Trousseau

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • cancer colorectal, confirmé histologiquement, tous types confondus (y compris les cas adjuvants), nécessitant un traitement par 5-fluorouracile intraveineux.
  • chimiothérapie antérieure autorisée, à l'exception de la chimiothérapie contenant un dérivé du 5-Fluorouracil
  • Âge > ou = 18 ans
  • Statut de performance de l'OMS < ou = 2
  • Paramètres hématologiques et hépatiques : neutrophiles > ou = 1000/mm3, plaquettes > ou = 100000/mm3, Bilirubine totale < ou = 2 x LSN, AST et ALT < ou = 3 x LSN, APL < ou = 5 x LSN
  • Compléter l'évaluation initiale avant la première administration du traitement pour l'imagerie et la pharmacogénétique, dans les 15 jours pour la biologie et dans les 7 jours pour l'examen clinique.
  • Consentement éclairé écrit signé

Critère d'exclusion:

  • Chimiothérapie antérieure avec des fluoropyrimidines
  • Métastases symptomatiques ou incontrôlées du système nerveux ventral
  • Maladie psychiatrique perturbant la compréhension de l'essai et le caractère du consentement éclairé et volontaire
  • Patiente enceinte ou qui allaite
  • Femme ne consentant pas à utiliser des précautions contraceptives adéquates pendant l'étude
  • Patient ne pouvant se soumettre au suivi formel pour des raisons psychologiques, sociales, familiales ou géographiques
  • Pathologie grave significative ou toute condition médicale instable (pathologie cardiaque non contrôlée, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, infection systémique active non contrôlée)
  • tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: A : dépistage pré-thérapeutique du déficit en DPD
Préalablement au traitement par les fluoropyrimidines, un déficit en DPD est identifié par une approche conjointe phénotypique-pharmacogénétique.
Génétique: Prélèvement sanguin pour analyse phénotypique et pharmacogénétique.
Préalablement au traitement par 5-FU, un déficit en DPD est identifié grâce à un seul prélèvement sanguin (héparinate de lithium).
Génétique: Prélèvement sanguin pour analyse phénotypique et pharmacogénétique.
Un échantillon de sang (héparinate de lithium) sera prélevé avant le traitement mais non analysé.
Autre: B : pas de recherche préthérapeutique du déficit en DPD
Pour les patients inclus dans ce bras, un échantillon de sang sera prélevé avant le traitement par les fluoropyrimidines mais non analysé. Si des niveaux de toxicité de grade 3 ou 4 sont rencontrés pendant le traitement, un déficit en DPD sera détecté.
Génétique: Prélèvement sanguin pour analyse phénotypique et pharmacogénétique.
Préalablement au traitement par 5-FU, un déficit en DPD est identifié grâce à un seul prélèvement sanguin (héparinate de lithium).
Génétique: Prélèvement sanguin pour analyse phénotypique et pharmacogénétique.
Un échantillon de sang (héparinate de lithium) sera prélevé avant le traitement mais non analysé.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre et nature des toxicités de grade IV.
Délai: Jusqu'à 4 semaines.
Le pourcentage de toxicité sévère (grade IV) sera analysé dans chaque bras. Nous attendons une réduction des effets secondaires aigus précoces, sévères, de grade IV de 3% à 0,6% dans le groupe détecté avec des doses adaptées.
Jusqu'à 4 semaines.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre d'événements toxiques de grade III-IV.
Délai: Jusqu'à 6 mois.
Nous prévoyons une réduction du nombre d'événements toxiques de grade III-IV, chaque fois qu'ils surviennent, de 25 % à 5 % dans le groupe détecté avec des doses adaptées.
Jusqu'à 6 mois.
Taux de mortalité.
Délai: Jusqu'à 6 mois.
Le taux de mortalité actuel de 3 pour mille patients sera réduit à 0 dans le groupe détecté avec des doses adaptées.
Jusqu'à 6 mois.
Etude médico-financière du dépistage pré-thérapeutique.
Délai: Jusqu'à 6 mois.
Nous procéderons à une comparaison des coûts de prévention et des coûts liés au traitement des patients présentant une toxicité. Les coûts directs et les coûts indirects seront pris en compte.
Jusqu'à 6 mois.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut Cancerologie de l'Ouest

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Olivier Capitain, MD, PhD, Institut Cancerologie de l'Ouest

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

16 juin 2008

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

4 mars 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 février 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 mars 2012

Première publication (Estimation)

8 mars 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 mars 2020

Dernière vérification

1 mars 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CPP-380
  • 2008-000026-39 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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