La génomique utilisée pour améliorer les décisions de dépression (GUIDED)

Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble mental très répandu (Hasin et al., 2005) et une source majeure de charge de morbidité dans le monde (Lopez et al., 2006). Des études épidémiologiques estiment que la prévalence sur 12 mois et à vie du TDM aux États-Unis est de 5,3 % et 13,2 %, respectivement (examiné dans Blanco et al., 2010). On s'attend à ce que le TDM soit la deuxième cause d'invalidité d'ici 2020 et il a été démontré qu'il cause une morbidité importante, affectant la capacité des gens à travailler, à fonctionner dans des relations et à s'engager dans des activités sociales. De plus, le TDM augmente le risque d'idées suicidaires, de tentatives de suicide et de décès par suicide réussi.

Des études longitudinales prospectives d'échantillons de patients montrent que le TDM est une maladie chronique, caractérisée par des épisodes dépressifs rémittents et récurrents (Solomon et al., 1997 ; Mueller et al., 1999). Un épisode dépressif majeur se caractérise par une humeur maussade ou une incapacité à éprouver du plaisir (anhédonie), ou les deux, pendant plus de 2 semaines, associée à plusieurs symptômes cognitifs et végétatifs et à la survenue d'une détresse ou d'une déficience (revu dans Rot et al. , 2009). Aux États-Unis, près de 1 personne sur 5 connaîtra un épisode dépressif majeur à un moment donné de sa vie (revu dans Rot et al., 2009). Les médicaments actuellement disponibles pour traiter la dépression entrent dans les catégories de ceux qui ont pour effet principal d'augmenter la noradrénaline (NE) (les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques [ATC]), ceux qui augmentent la sérotonine (5-HT) (les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [1]. ISRS]), et ceux qui augmentent à la fois la NE et la 5-HT (les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO] et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN]). Alors que tous les antidépresseurs atteignent des niveaux d'efficacité similaires, les échecs thérapeutiques sont relativement élevés, allant de 30 à 60 % (Simpson et DePaulo). De plus, bon nombre de ces composés sont associés à des événements indésirables (EI) importants.

Le produit GeneSight Psychotropic est un outil d'aide à la décision pharmacogénomique qui aide les cliniciens à prendre des décisions éclairées et fondées sur des preuves concernant la sélection appropriée des médicaments, sur la base du test de variantes génétiques cliniquement importantes dans plusieurs gènes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui affectent la capacité d'un patient à tolérer ou à répondre aux médicaments.

Le produit GeneSight Psychotropic contient les médicaments antidépresseurs et antipsychotiques les plus couramment prescrits, y compris une représentation complète des classes de médicaments ISRS et SNRI.

Les antidépresseurs tricycliques, un IMAO et les antipsychotiques typiques et atypiques sont également représentés.

L'utilité clinique de GeneSight Psychotropic a été évaluée dans trois essais prospectifs précédents. Hall-Flavin et al ont rapporté les résultats d'une étude pilote en ouvert (n = 44) comparant le traitement guidé par GeneSight au traitement habituel (TAU) sans le bénéfice des tests pharmacogénomiques (2012). Le bras guidé par GeneSight a démontré une amélioration de 30,8 % du score HAM-D17 à la fin de la période de traitement de 8 semaines, par rapport à une amélioration de 18,2 % dans le bras TAU (p = 0,04). Les résultats de l'essai ouvert plus large (n = 165) (Hall-Flavin, et al 2013) ont reflété ces résultats, démontrant une amélioration de 46,9 % du score HAMD17 dans le bras GeneSight, par rapport à une amélioration de 29,9 % dans le bras TAU ( p < 0,0001). Le troisième essai a utilisé une conception d'essai randomisée en double aveugle (n = 51). En raison de la petite taille de l'échantillon, l'essai n'était pas suffisamment puissant pour détecter une différence significative d'amélioration entre les deux bras (TAU et GeneSight). Cependant, les tailles d'effet de l'amélioration reflétaient celles observées dans les essais précédents. Le groupe GeneSight a connu une amélioration de 30,8 % de HAMD17, contre 20,7 % de TAU. Les rapports de cotes pour la réponse ont été calculés, montrant que les sujets guidés par GeneSight avaient une probabilité de réponse 2,14 fois plus élevée que les sujets TAU, ce qui était similaire aux rapports de cotes de 4,67 (essai plus petit) et 2,06 (essai plus grand) calculés pour les deux autres études .

Des études antérieures utilisant une conception ouverte ont montré une amélioration significative des résultats pour les patients suite à l'utilisation du test GeneSight. Cependant, bien que les tailles d'effet aient été similaires à celles observées dans les études ouvertes, un petit essai contrôlé randomisé en aveugle (n = 51) n'a pas détecté de résultat statistiquement significatif. Par conséquent, la principale justification de cet essai est de reproduire les résultats antérieurs d'amélioration des résultats cliniques chez les sujets traités avec les avantages des tests GeneSight utilisant une conception d'essai contrôlé randomisé (ECR) en double aveugle.

On s'attend à ce que les résultats de cet essai soient utilisés pour éclairer les lignes directrices sur l'utilisation des tests pharmacogénomiques pour le traitement du trouble dépressif majeur. Les résultats peuvent également être partagés avec des organismes de réglementation aux États-Unis et à l'étranger.