Injection de liposomes de sulfate de vincristine (Marqibo®) en association avec la chimiothérapie d'induction UK ALL R3 pour les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de LAL récidivante

Critère d'intégration

Âge

-Les patients doivent avoir ≥ 1 et ≤ 21 ans au moment de l'inscription.

Diagnostic

• Cohorte A : Les patients doivent avoir un diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de leucémie aiguë phénotypique mixte avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse (M2 ou M3), avec ou sans maladie extramédullaire) ou un diagnostic de lymphome lymphoblastique.
• Cohortes B et C : les patients doivent avoir un diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), de lymphome lymphoblastique ou de leucémie aiguë phénotypique mixte avec n'importe quel niveau de maladie détectable (niveau minimal de maladie résiduelle acceptable) avec ou sans maladie extramédullaire

Niveau de performance -Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients ≤ 16 ans.

Thérapie antérieure

• Les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus (≤ Grade 2 ou niveau de référence) de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude, sauf indication contraire. Les sujets atteints de cytopénies liées à la maladie seront éligibles.
• Les patients doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire après avoir atteint au moins une première rémission. Ils peuvent être dans la première à la troisième rechute.
• Les patients atteints d'une maladie positive au chromosome Philadelphie t(9;22) doivent avoir reçu au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase.
• Les patients qui ont connu leur rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sont éligibles, à condition qu'ils ne présentent aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et qu'ils soient au moins 100 jours après la greffe au moment de l'inscription.

• Exposition cumulée à vie antérieure à l'anthracycline : les patients doivent avoir une exposition à vie à une chimiothérapie à base d'anthracycline inférieure à 320 mg/m2 (ou 400 mg/m2 en cas de cardioprotection antérieure).

  1. Cohorte A : Les patients doivent avoir une exposition à vie inférieure à 320 mg/m2 (ou 400 mg/m2 en cas de cardioprotection antérieure) à la chimiothérapie à base d'anthracyclines (voir l'annexe 2 pour la feuille de calcul des anthracyclines).
  2. Cohortes B et C : Il n'y a pas de limite à l'exposition antérieure à l'anthracycline.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : il doit s'être écoulé au moins sept jours depuis la fin du traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).
• Agents antinéoplasiques biologiques : Au moins sept jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents dont les événements indésirables connus se sont produits au-delà de sept jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur ou le vice-président de l'étude.
• Anticorps monoclonaux : Au moins trois demi-vies (ou 30 jours, selon la plus longue) de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière dose d'anticorps monoclonal. (par exemple, Rituximab = 66 jours, Epratuzumab = 69 jours)
• Immunothérapie : Au moins 30 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs, lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes.
• Chimiothérapie antérieure récente : Au moins 10 jours après la vincristine standard et la fin de tout type de schéma d'induction de chimiothérapie. Au moins 3 semaines après la radiothérapie. Au moins 30 jours après la fin de tout agent néoplasique expérimental sont également requis. Un agent expérimental est défini comme tout médicament qui n'est pas approuvé et autorisé à la vente par la FDA pour les établissements aux États-Unis, par Santé Canada pour les établissements au Canada et par Therapeutic Goods Administration pour les établissements en Australie.

Des exceptions:

• Il n'y a aucune restriction de temps en ce qui concerne la chimiothérapie intrathécale antérieure à condition qu'il y ait une récupération complète de tout effet toxique aigu de celle-ci ; il est permis d'inscrire un patient qui a reçu de la cytarabine IT (ARA-C), du méthotrexate IT (MTX) ou une trithérapie IT dans les 14 jours suivant l'inscription dans le cadre de son évaluation pour diagnostiquer une rechute de la maladie. La thérapie IT administrée dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie spécifiée dans le protocole peut remplacer l'IT du jour 1 dans les cohortes A et B
• Les sujets atteints d'une maladie évoluant rapidement peuvent recevoir de l'hydroxyurée jusqu'à ce qu'ils commencent le traitement à l'étude ;
• Les patients qui rechutent pendant le traitement d'entretien de la LAL ou qui reçoivent un traitement d'entretien pour la stabilisation de la maladie n'auront pas besoin d'une période de sevrage avant d'entrer dans cette étude. Cependant, il doit y avoir au moins 10 jours après toute dose de vincristine standard.

Fonction rénale et hépatique

• Fonction rénale : la créatinine sérique du patient doit être ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 fois la normale, le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 70 millilitres/min/1,73 m2. Alternativement, une clairance de la créatinine sur 24 heures peut également être utilisée.
• Fonction hépatique : l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être < 5 x la limite supérieure institutionnelle de la norme LSN. La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 x LSN (sauf dans le cas de sujets avec une maladie de Gilbert documentée ≤ 5 x LSN).

Fonction cardiaque

-Les patients doivent avoir une fraction de raccourcissement ≥ 27 % ou une fraction d'éjection ≥ 55 % par échocardiogramme, IRM cardiaque ou balayage d'acquisition multigate (MUGA).

Fonction reproductrice

• Les patientes ne doivent pas être enceintes et celles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans la semaine précédant l'inscription.
• Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude.

Critère d'exclusion

Les patients seront exclus s'ils ont une maladie testiculaire isolée.

Les patients seront exclus s'ils ont déjà reçu Marqibo®.

Les patients seront exclus s'ils ont une allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude, à l'exception des patients allergiques à la PEG-asparaginase qui peuvent recevoir Erwinia asparaginase sont éligibles. Les patients ne pouvant recevoir aucune formulation d'asparaginase ne peuvent s'inscrire que dans la cohorte C

Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre active et non contrôlée malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.

Les patients nécessitant des antifongiques azolés seront exclus. Les azoles doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début de Marqibo®.

Les patients seront exclus s'il est prévu d'administrer une chimiothérapie non protocolaire, une radiothérapie, un autre agent expérimental ou une immunothérapie pendant la période d'étude.

Les patients atteints de neuropathie sensorielle ou motrice préexistante et persistante de grade 2 ou plus, quelle qu'en soit la cause, seront exclus.

Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou l'adhésion au traitement ou aux procédures du protocole ou interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude. Patients avec le syndrome de Down ne seront pas éligibles pour l'inscription dans la cohorte A

Les patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) seront exclus en raison du risque accru de complications telles qu'une infection grave et une interaction inconnue de Marqibo® avec des médicaments antirétroviraux.

Infection active par l'hépatite B ou C telle que définie par une séropositivité pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)) ou l'hépatite C et des transaminases hépatiques élevées (définies comme supérieures à la LSN selon les plages normales de l'établissement).