Calendrier alternatif Sunitinib dans le carcinome rénal métastatique : épreuve d'effort cardiopulmonaire (ASSET)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Carcinome à cellules rénales confirmé histologiquement (RCC)

3. Une des deux populations suivantes :

   1. Risque élevé de récidive du RCC après néphrectomie, de l'avis de l'investigateur, OU
   2. Maladie localement avancée, non résécable ou métastatique, de l'avis de l'investigateur, et risque bon ou intermédiaire selon les critères IDMC Heng (voir annexe I).
4. Statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 80 (voir annexe A)
5. Risque bon ou intermédiaire selon les critères Heng de l'IDMC (voir annexe I)4.
6. Approprié pour le traitement par sunitinib de l'avis du médecin traitant.
7. Capable d'avaler du sunitinib et de se conformer aux exigences de l'étude.
8. Capable de marcher et de courir sur un tapis roulant, selon l'avis du médecin traitant.

9. Doit être en mesure de passer un test d'effort cardiopulmonaire (CPET) acceptable au départ (voir la section 8.2), défini comme au moins l'un des éléments suivants :

   • Atteindre un plateau de consommation d'oxygène en même temps qu'une augmentation de la puissance de sortie ;
   • Rapport d'échange respiratoire ≥ 1,1 (RER);
   • Épuisement volontaire avec une cote d'effort perçu ≥17 (RPE).

10. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 200/µL
    • Hémoglobine ≥9 g/dL
    • Plaquettes ≥75 000/µL
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement
    • Rapport protéine-créatinine (UPC) urinaire inférieur à 1 (voir la note de bas de page du calendrier des événements de l'annexe G)
    • Créatinine ≤ 2,0 OU clairance de la créatinine > 30 mL/min/1,73 m2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (voir l'annexe H).
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite inférieure de la normale institutionnelle telle qu'évaluée par échocardiographie.
11. Pour les seize patients qui choisissent de participer à la partie technologique facultative impliquant le comptage électronique des pas et la surveillance de la pression artérielle, le patient doit avoir un téléphone intelligent compatible Bluetooth, compatible avec les moniteurs de santé sans fil.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début de l'étude. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée de l'étude. Les contraceptifs médicalement acceptables comprennent : (1) la stérilisation chirurgicale (telle qu'une ligature des trompes ou une hystérectomie), (2) les contraceptifs hormonaux approuvés (tels que les pilules contraceptives, les patchs, les implants ou les injections), (3) les méthodes de barrière (telles que le préservatif ou diaphragme) utilisé avec un spermicide, ou (4) un dispositif intra-utérin (DIU). Les mesures contraceptives telles que Plan B (TM), vendues pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine. Si vous tombez enceinte au cours de cette étude ou si vous avez des rapports sexuels non protégés, vous devez en informer immédiatement votre médecin de l'étude.
13. Pour les hommes sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception médicalement acceptables (dont l'une doit inclure un préservatif comme méthode de contraception barrière) afin de participer à cette étude. Les contraceptifs médicalement acceptables comprennent : (1) la stérilisation chirurgicale (telle qu'une vasectomie) ou (2) un préservatif utilisé avec un spermicide. Les mesures contraceptives telles que Plan B (TM), vendues pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine. Les hommes doivent également accepter d'informer leur partenaire du risque de préjudice pour un enfant à naître. Elle doit savoir que si une grossesse survient, le sujet devra le signaler au médecin de l'étude, et elle doit en informer rapidement son médecin. Le médecin de l'étude demandera si le partenaire du sujet est prêt à fournir des mises à jour sur l'évolution de la grossesse et son issue. Si le partenaire du sujet est d'accord, ces informations seront fournies à Pfizer, Inc. pour le suivi de la surveillance de la sécurité.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement anti-VEGF antérieur (c'est-à-dire sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, bevacizumab, etc.), y compris dans le cadre adjuvant ou néoadjuvant.
2. Traitement systémique antérieur pour RCC avancé ; cependant, le traitement par immunothérapie (c'est-à-dire bolus à haute dose d'IL-2, ipilimumab + nivolumab, etc.) est autorisé.
3. Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
4. Sujets recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 5.3.2.2).
5. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la prise de la première dose du médicament à l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt.
6. Métastases du système nerveux central (SNC) au départ, à l'exception des sujets qui ont déjà traité des métastases du SNC (chirurgie ± radiothérapie, radiochirurgie ou couteau gamma) et qui répondent aux deux critères suivants : a) sont asymptomatiques et b) n'ont pas besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants inducteurs d'enzymes au cours des 28 jours précédents.

7. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Ulcère peptique actif
   • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
   • Maladie intestinale inflammatoire (par exemple, colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
   • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

8. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Angioplastie cardiaque ou stenting
   • Infarctus du myocarde
   • Une angine instable
   • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
   • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe J)

9. Contre-indications absolues à l'épreuve d'effort cardiopulmonaire et/ou à l'entraînement aérobique, telles que déterminées par l'oncologue traitant :

   Contre-indications absolues

   • Arythmie incontrôlée entraînant des symptômes ou une atteinte hémodynamique
   • Syncope récurrente
   • Endocardite active
   • Myocardite ou péricardite aiguë
   • Sténose aortique sévère symptomatique
   • Insuffisance cardiaque non contrôlée
   • Anévrisme disséquant suspecté
   • Asthme non contrôlé
   • Œdème pulmonaire
   • Désaturation de l'air ambiant au repos <85%
   • Arrêt respiratoire
   • Troubles aigus non cardio-pulmonaires pouvant affecter la performance physique ou être aggravés par l'exercice (c.-à-d. infection, insuffisance rénale, thyrotoxicose)
   • Déficience mentale entraînant une incapacité à coopérer.
10. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg].
11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.
12. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure).
13. Maladie osseuse métastatique avec risque inacceptable de fracture imminente en raison des évaluations de l'étude, de l'avis de l'investigateur
14. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
15. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire.