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Efficacité et innocuité de l'ALXN1840 (administré pendant 48 semaines par rapport à la norme de soins chez les participants atteints de la maladie de Wilson

14 juin 2024 mis à jour par: Alexion Pharmaceuticals, Inc.

Une étude de phase 3, randomisée, en aveugle et multicentrique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ALXN1840 administré pendant 48 semaines par rapport à la norme de soins chez les patients atteints de la maladie de Wilson âgés de 12 ans et plus

L'étude évaluera l'efficacité et l'innocuité de l'ALXN1840 (anciennement appelé WTX101) administré pendant 48 semaines par rapport à la norme de soins (SoC) chez les participants à la maladie de Wilson (WD) âgés de 12 ans et plus au cours de la période d'évaluation primaire. De plus, l'efficacité et l'innocuité seront évaluées au cours d'une période de prolongation optionnelle de 60 mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Description détaillée

L'étude se compose de 2 cohortes. Cohorte 1 : Participants ayant reçu une thérapie SoC pendant > 28 jours et Cohorte 2 : Participants naïfs de traitement ou ayant reçu une thérapie SoC pendant ≤ 28 jours.

Tous les participants inscrits ont été randomisés par cohorte dans un rapport de 2: 1 pour recevoir un traitement avec ALXN1840 ou SoC (soit en tant que traitement continu dans la cohorte 1, soit en tant que traitement continu ou initial dans la cohorte 2).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

214

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

      • Hamburg, Allemagne, 20099
        • Research Site
      • Heidelberg, Allemagne, 69120, DE
        • Research Site
      • Leipzig, Allemagne, 04103
        • Research Site
      • Adelaide, Australie, 5000
        • Research Site
      • Concord, Australie, 2139
        • Research Site
      • Parkville, Australie, 3050
        • Research Site
      • Parkville, Australie, VIC 3052
        • Research Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • Research Site
      • Daegu, Corée, République de, 41944
        • Research Site
      • Århus N, Danemark, 8200
        • Research Site
      • Barcelona, Espagne, 08036
        • Research Site
      • Málaga, Espagne, 29011
        • Research Site
      • Sabadell, Espagne, 08208
        • Research Site
      • Bron, France, 69667
        • Research Site
      • Paris, France, 75010
        • Research Site
      • Moscow, Fédération Russe, 117292
        • Research Site
      • Moscow, Fédération Russe, 119021
        • Research Site
      • Moscow, Fédération Russe, 115446
        • Research Site
      • Nizhniy Novgorod, Fédération Russe, 603005
        • Research Site
      • St. Petersburg, Fédération Russe, 194017
        • Research Site
      • Hong Kong, Hong Kong, 852
        • Research Site
      • Budapest, Hongrie, 1083
        • Research Site
      • Jerusalem, Israël, 9112001
        • Research Site
      • Ramat Gan, Israël, 5265601
        • Research Site
      • Chiba, Japon, 266-0007
        • Research Site
      • Kumamoto-shi, Japon, 860-8556
        • Research Site
      • Kurume-shi, Japon, 830-0011
        • Research Site
      • Matsuyama-city, Japon, 790-0024
        • Research Site
      • Meguro-ku, Japon, 153-8515
        • Research Site
      • Sapporo-shi, Japon, 063-0005
        • Research Site
      • Takatsuki-shi, Japon, 569-8686
        • Research Site
      • Yokohama-shi, Japon, 230-8765
        • Research Site
      • Graz, L'Autriche, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, L'Autriche, 6020
        • Research Site
      • Vienna, L'Autriche, 1090
        • Research Site
      • Grafton, Nouvelle-Zélande, 1010
        • Research Site
      • Warsaw, Pologne, 04-730
        • Research Site
      • Warszawa, Pologne, 02-957
        • Research Site
      • Edgbaston, Royaume-Uni, B15 2WB
        • Research Site
      • Guildford, Royaume-Uni, GU2 7WG
        • Research Site
      • London, Royaume-Uni, SE5 9RS
        • Research Site
      • Belgrade, Serbie, 11000
        • Research Site
      • Singapore, Singapour, 169608
        • Research Site
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • Research Site
      • Taoyuan City, Taïwan, 333
        • Research Site
      • Praha 2, Tchéquie, 128 08
        • Research Site
      • Ankara, Turquie, 06230
        • Research Site
      • Istanbul, Turquie, 34093
        • Research Site
      • Istanbul, Turquie, 34010
        • Research Site
      • Izmir, Turquie, 35100
        • Research Site
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Research Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Research Site
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • Research Site
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Research Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion clés :

  • Diagnostic établi de WD par Leipzig-Score ≥ à 4
  • Les participantes en âge de procréer, si elles sont hétérosexuelles actives, doivent être disposées à suivre les directives spécifiées dans le protocole pour une contraception hautement efficace commençant au moins 6 semaines avant la visite du jour 1 et se poursuivant jusqu'à 28 jours après la dernière dose d'ALXN1840 ou de SoC
  • Les participants masculins, s'ils sont hétérosexuellement actifs, doivent être disposés à suivre les directives spécifiées dans le protocole pour une contraception hautement efficace à partir de la visite du jour 1 et se poursuivant jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ALXN1840 ou de SoC

Critères d'exclusion clés :

  • Cirrhose hépatique décompensée
  • Score MELD> 13
  • Score de Nazer modifié > 7
  • Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif au cours des 3 derniers mois
  • Alanine aminotransférase> 2 X limite supérieure de la normale (LSN) pour les participants traités pendant> 28 jours avec un traitement WD (cohorte 1)
  • Alanine aminotransférase > 5 X LSN pour les participants naïfs de traitement ou les participants qui ont été traités pendant ≤ 28 jours (Cohorte 2)
  • Maladie neurologique marquée nécessitant soit une alimentation nasogastrique, soit des soins médicaux intensifs en hospitalisation
  • Hémoglobine < 9 grammes/décilitre
  • Antécédents d'activité épileptique dans les 6 mois précédant le consentement éclairé
  • Femmes enceintes (ou qui envisagent de devenir enceintes) ou femmes qui allaitent
  • Infection active par le virus de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif) ou le virus C ou séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Traitement antérieur au tétrathiomolybdate
  • Participants atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (maladie rénale chronique stade 5) ou clairance de la créatinine < 30 millilitres/minute

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ALXN1840

ALXN1840 a été administré par voie orale pendant 48 semaines à des doses allant de 15 milligrammes (mg) tous les deux jours (QOD) jusqu'à une dose titrée de 60 mg par jour.

Les participants qui ont terminé la période d'évaluation primaire avaient la possibilité de participer à la période de prolongation pouvant aller jusqu'à 60 mois.

ALXN1840 administré par voie orale en comprimés de 15 mg
Autres noms:
  • Anciennement nommé WTX101
  • Acide tiomolibdique
  • Tiomolibdate choline
  • Tétrathiomolybdate de bis-choline
Comparateur actif: Médicaments de la norme de soins (SoC)
Le médicament SoC a été administré pendant 48 semaines. Les participants qui ont terminé la période d'évaluation primaire avaient la possibilité de participer à la période de prolongation pouvant aller jusqu'à 60 mois.
Selon le site/la région, les participants randomisés pour recevoir un traitement SoC recevront de la trientine, de la pénicillamine, du zinc ou une combinaison de ces médicaments, administrés selon des schémas thérapeutiques standard.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire moyenne quotidienne sous la courbe effet-temps (AUEC) du cuivre non lié à la céruloplasmine (dNCC) directement mesuré de 0 à 48 semaines (dNCC AUEC0-48W)
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 48
Le dNCC est le cuivre directement quantifié non lié à la céruloplasmine, obtenu par spectrométrie de masse à plasma inductif après immunocapture et élimination de la céruloplasmine. La ligne de base a été définie comme la dernière valeur non manquante au moment ou avant la première administration du médicament à l'étude. La moyenne des moindres carrés (LS) et l'erreur type (SE) ont été calculées à l'aide de l'analyse de covariance (ANCOVA).
Base de référence jusqu'à la semaine 48

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: Référence jusqu'à la semaine 48
Un EI était tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude et qui n'avait pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Les EIAT ont été définis comme les EI apparaissant après la première dose du traitement randomisé ou les événements existants dont la gravité s'est aggravée après la première dose du traitement randomisé. Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle que soit la causalité, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Référence jusqu'à la semaine 48
Changement par rapport à la valeur initiale du score de la sous-échelle fonctionnelle UWDRS partie III à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
La sous-échelle fonctionnelle UWDRS partie III comprend la parole, l'écriture manuscrite provenant de la chaise et la démarche de l'UWDRS partie III. Le score standardisé des 3 premiers éléments va de 0 (normal) à 10 (le pire), et le score transformé standardisé de la démarche va de 0 (normal) à 10 (le pire). La moyenne de ces scores a été utilisée pour créer la sous-échelle fonctionnelle de la partie III avec une plage de 0 (normal) à 10 (pire), les scores plus élevés indiquant une incapacité fonctionnelle plus importante.
Référence, semaine 48
Changement par rapport à la ligne de base dans le score des éléments/sous-échelles individuels de la partie III de l'UWDRS (parole, écriture manuscrite, se lever d'une chaise et démarche) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
Les éléments individuels de l'UWDRS Partie III, la parole, l'écriture manuscrite, découlant de la chaise et la démarche sont rapportés ici. Pour la parole (question 12), le score original varie de 0 (normal) à 4 (inintelligible). Pour l’écriture manuscrite (question 20), le score original varie de 0 (normal) à 4 (ne peut pas tenir un stylo). Pour se lever d'une chaise (question 27), le score initial varie de 0 (normal) à 4 (impossible de se lever sans aide). Pour la démarche (question 29), le score original (plage : 0 [normal] à 10 [condition grave]) a été calculé en additionnant les sous-scores (0 [normal] à 4 [sévère]) de la partie A (dystonie des jambes droite et gauche). , B (Ataxie) et C (Parkinsonisme).
Référence, semaine 48
Score sur l'échelle d'amélioration de l'impression globale clinique (CGI-I) à la semaine 48
Délai: Semaine 48
Le CGI-I est une échelle en 7 points où le clinicien a évalué dans quelle mesure la maladie du participant s'est améliorée ou aggravée par rapport à un état de référence au début de l'intervention et a été noté comme : 1, très amélioré ; 2, bien amélioré ; 3, peu amélioré ; 4, aucun changement ; 5, légèrement pire ; 6, bien pire ; ou 7, bien pire.
Semaine 48
Changement par rapport à la valeur initiale du score CGI-S (Clinical Global Impression Severity Scale) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
Le CGI-S est une échelle en 7 points sur laquelle l'investigateur a évalué la gravité de la maladie du participant au moment de l'évaluation, par rapport à l'expérience passée de l'investigateur avec des participants ayant le même diagnostic. Compte tenu de l'expérience clinique totale, un participant a été évalué en fonction de la gravité de sa maladie au moment de l'évaluation : 1, normal, pas du tout malade ; 2, limite malade ; 3, légèrement malade ; 4, modérément malade ; 5, nettement malade ; 6, gravement malade ; ou 7, extrêmement malade.
Référence, semaine 48
Changement par rapport à la valeur initiale du score total de la partie II de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Wilson (UWDRS) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
L'UWDRS comprend 3 parties : UWDRS Partie I (niveau de conscience, élément 1), UWDRS Partie II (un examen rapporté par les patients des éléments d'activité quotidienne [handicap], éléments 2 à 11 [10 éléments au total]) et la partie UWDRS. III (un examen neurologique détaillé, items 12 à 34 [23 items au total]). Le score total de l'UWDRS Partie II a été calculé comme la somme de la question 2 à la question 11 (chaque question a une plage de 0 [aucun] à 4 [sévère]). Le score total de l'UWDRS Partie II varie de 0 (aucun handicap) à 40 (handicap sévère), un score plus faible indiquant une amélioration de l'état et un meilleur résultat. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : valeur d'évaluation post-ligne de base - valeur d'évaluation de base lorsque les deux valeurs n'étaient pas manquantes.
Référence, semaine 48
Changement par rapport à la valeur initiale du score total UWDRS partie III à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
L'UWDRS comprend 3 parties : UWDRS Partie I (niveau de conscience, élément 1), UWDRS Partie II (un examen rapporté par les patients des éléments d'activité quotidienne [handicap], éléments 2 à 11 [10 éléments au total]) et la partie UWDRS. III (un examen neurologique détaillé, items 12 à 34 [23 items au total]). Les parties I et III de l'UWDRS ont été évaluées par un neurologue qui ne connaissait pas la randomisation du traitement. Le score total de l'UWDRS Partie III a été calculé comme la somme de la question 12 à la question 34. Le score total de l'UWDRS Partie III varie de 0 (normal) à 175 (maladie grave), un score plus faible indiquant une amélioration de l'état et un meilleur résultat. Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : valeur d'évaluation post-ligne de base - valeur d'évaluation de base lorsque les deux valeurs n'étaient pas manquantes.
Référence, semaine 48
Changement par rapport à la valeur initiale du score du modèle MELD (Modèle pour la maladie hépatique terminale) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
Le score MELD utilise les valeurs du participant pour la bilirubine, la créatinine et le rapport international normalisé (INR). Le score MELD initial (MELD[i]) est calculé selon la formule suivante : MELD(i) = 3,78*ln[bilirubine sérique (mg/dL)] + 11,2*ln[INR] + 9,57*ln[créatinine sérique ( mg/dL)] + 6,43. Les valeurs de créatinine, de bilirubine et d'INR inférieures à 1,0 sont définies sur 1,0 et les valeurs de créatinine supérieures à 4,0 sont définies sur 4,0 lors du calcul de MELD(i). De plus, la créatinine, la bilirubine et l'INR sont arrondis à la 10e décimale avant d'effectuer le calcul. Le score MELD initial est ensuite arrondi à l’entier le plus proche. Le score MELD varie de 6 (le moins malade) à 40 (le plus malade), les valeurs plus élevées indiquant une maladie plus avancée.
Référence, semaine 48
Changement absolu par rapport à la valeur initiale du cuivre non lié à la céruloplasmine calculé (cNCC) ou du cuivre non lié à la céruloplasmine calculé corrigé (cNCCcorrigé) dans le plasma à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
cNCC = Cuivre total plasmatique (Cu) [microgrammes (µg)/L]-(3,15*céruloplasmine [milligrammes (mg)/L])/63,5 [µg/µmol] Pour les participants traités par ALXN1840, cNCC dans le plasma corrigé pour la quantité de Cu lié au complexe tripartite ALXN1840 (TPC) cNCCcorrigé = (√cNCC- 0,993)2√Mo, (Mo = molybdène). Dans le calcul du cNCC et du cNCC corrigé, les règles suivantes s'appliquent : - Pour la concentration plasmatique totale de Cu <limite inférieure de quantification (LLOQ), le cNCC a été considéré comme manquant (LLOQ = 20 nanogrammes [ng]/mL) ; - Les valeurs de concentration sérique de céruloplasmine <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 22,5 mg/L) ; - Les valeurs de concentration plasmatique totale de Mo <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 1 ng/L) ; - Si le calcul de cNCC produit un résultat négatif, cNCC a été considéré comme manquant et cNCCcorrigé n'a pas été dérivé ; - cNCCcorrected a été mis à 0 lorsque 0,993√Mo > √cNCC.
Référence, semaine 48
Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale du cNCC ou du cNCC corrigé dans le plasma à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
cNCC [µmol/L] = Cu total plasmatique [µg/L]-(3,15*céruloplasmine [mg/L])/63,5 [µg/µmol] Pour les participants traités par ALXN1840, le cNCC dans le plasma a été corrigé en fonction de la quantité de Cu lié au TPC ALXN1840 en utilisant la méthode de correction du cNCC basée sur la racine carrée : cNCCcorrected = (√cNCC- 0,993) 2√Mo, où Mo = molybdène. Dans le calcul du cNCC et du cNCCcorrigé, les règles suivantes s'appliquent : - Pour les valeurs de concentration plasmatique totale de Cu <LLOQ, le cNCC a été considéré comme manquant (LLOQ = 20 ng/mL) ; - Les valeurs de concentration sérique de céruloplasmine <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 22,5 mg/L) ; - Les valeurs de concentration plasmatique totale de Mo <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 1 ng/L) ; - Dans les cas où le calcul de cNCC produit un résultat négatif, cNCC a été considéré comme manquant et cNCCcorrigé n'a pas été dérivé ; - cNCCcorrected a été mis à 0 lorsque 0,993√Mo > √cNCC.
Référence, semaine 48
Répondeur cNCC/cNCCcorrigé à la semaine 48
Délai: Semaine 48
Les répondeurs cNCC/cNCCcorrigés ont été définis comme les participants ayant atteint ou maintenu une concentration normalisée de cNCC/cNCCcorrigée (0,8-2,3 μmol) dans les 48 semaines (au plus tard) ou atteint une réduction d'au moins 25 % de cNCC/cNCCcorrigé dans les 48 semaines. Ainsi, un participant était considéré comme un répondeur cNCC/cNCCcorrigé s'il répondait à au moins 1 des critères suivants : - Atteint une concentration normalisée cNCC/cNCCcorrigée pour 2 mesures consécutives dans les 48 semaines, pour les participants qui avaient des concentrations élevées de cNCC au départ ; - Maintien de la concentration normalisée de cNCC/cNCCcorrigée dans les 48 semaines, pour les participants qui avaient des concentrations normales de cNCC au départ ; - Atteint une réduction d'au moins 25 % de cNCC/cNCCcorrigé pour 2 mesures consécutives dans un délai de 48 semaines.
Semaine 48

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Eugene S. Swenson, M.D., Ph.D., Alexion Pharmaceuticals, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 février 2018

Achèvement primaire (Réel)

30 juin 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

30 juin 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 janvier 2018

Première publication (Réel)

18 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 juin 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 juin 2024

Dernière vérification

1 juin 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Alexion s'est engagée publiquement à autoriser les demandes d'accès aux données de l'étude et fournira un protocole, un CSR et des résumés en langage clair.

Délai de partage IPD

AstraZeneca respectera ou dépassera la disponibilité des données conformément aux engagements pris envers les principes de partage de données pharmaceutiques de l'EFPIA. Pour plus de détails sur nos délais, veuillez vous référer à notre engagement de divulgation sur https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Critères d'accès au partage IPD

Lorsqu'une demande a été approuvée, AstraZeneca donnera accès aux données individuelles anonymisées au niveau du patient dans un outil sponsorisé approuvé. Un accord de partage de données signé (contrat non négociable pour les accédants aux données) doit être en place avant d'accéder aux informations demandées. De plus, tous les utilisateurs devront accepter les termes et conditions du SAS MSE pour y accéder. Pour plus de détails, veuillez consulter les déclarations de divulgation sur https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Maladie de Wilson

Essais cliniques sur ALXN1840

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