- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03403205
Efficacité et innocuité de l'ALXN1840 (administré pendant 48 semaines par rapport à la norme de soins chez les participants atteints de la maladie de Wilson
Une étude de phase 3, randomisée, en aveugle et multicentrique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ALXN1840 administré pendant 48 semaines par rapport à la norme de soins chez les patients atteints de la maladie de Wilson âgés de 12 ans et plus
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude se compose de 2 cohortes. Cohorte 1 : Participants ayant reçu une thérapie SoC pendant > 28 jours et Cohorte 2 : Participants naïfs de traitement ou ayant reçu une thérapie SoC pendant ≤ 28 jours.
Tous les participants inscrits ont été randomisés par cohorte dans un rapport de 2: 1 pour recevoir un traitement avec ALXN1840 ou SoC (soit en tant que traitement continu dans la cohorte 1, soit en tant que traitement continu ou initial dans la cohorte 2).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Hamburg, Allemagne, 20099
- Research Site
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Heidelberg, Allemagne, 69120, DE
- Research Site
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Leipzig, Allemagne, 04103
- Research Site
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Adelaide, Australie, 5000
- Research Site
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Concord, Australie, 2139
- Research Site
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Parkville, Australie, 3050
- Research Site
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Parkville, Australie, VIC 3052
- Research Site
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- Research Site
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Daegu, Corée, République de, 41944
- Research Site
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Århus N, Danemark, 8200
- Research Site
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Barcelona, Espagne, 08036
- Research Site
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Málaga, Espagne, 29011
- Research Site
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Sabadell, Espagne, 08208
- Research Site
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Bron, France, 69667
- Research Site
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Paris, France, 75010
- Research Site
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Moscow, Fédération Russe, 117292
- Research Site
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Moscow, Fédération Russe, 119021
- Research Site
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Moscow, Fédération Russe, 115446
- Research Site
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Nizhniy Novgorod, Fédération Russe, 603005
- Research Site
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St. Petersburg, Fédération Russe, 194017
- Research Site
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Hong Kong, Hong Kong, 852
- Research Site
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Budapest, Hongrie, 1083
- Research Site
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Jerusalem, Israël, 9112001
- Research Site
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Ramat Gan, Israël, 5265601
- Research Site
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Chiba, Japon, 266-0007
- Research Site
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Kumamoto-shi, Japon, 860-8556
- Research Site
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Kurume-shi, Japon, 830-0011
- Research Site
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Matsuyama-city, Japon, 790-0024
- Research Site
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Meguro-ku, Japon, 153-8515
- Research Site
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Sapporo-shi, Japon, 063-0005
- Research Site
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Takatsuki-shi, Japon, 569-8686
- Research Site
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Yokohama-shi, Japon, 230-8765
- Research Site
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Graz, L'Autriche, 8036
- Research Site
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Innsbruck, L'Autriche, 6020
- Research Site
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Vienna, L'Autriche, 1090
- Research Site
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Grafton, Nouvelle-Zélande, 1010
- Research Site
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Warsaw, Pologne, 04-730
- Research Site
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Warszawa, Pologne, 02-957
- Research Site
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Edgbaston, Royaume-Uni, B15 2WB
- Research Site
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Guildford, Royaume-Uni, GU2 7WG
- Research Site
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London, Royaume-Uni, SE5 9RS
- Research Site
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Belgrade, Serbie, 11000
- Research Site
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Singapore, Singapour, 169608
- Research Site
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Taipei, Taïwan, 10002
- Research Site
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Taoyuan City, Taïwan, 333
- Research Site
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Praha 2, Tchéquie, 128 08
- Research Site
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Ankara, Turquie, 06230
- Research Site
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Istanbul, Turquie, 34093
- Research Site
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Istanbul, Turquie, 34010
- Research Site
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Izmir, Turquie, 35100
- Research Site
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- Research Site
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
- Research Site
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Research Site
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Research Site
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion clés :
- Diagnostic établi de WD par Leipzig-Score ≥ à 4
- Les participantes en âge de procréer, si elles sont hétérosexuelles actives, doivent être disposées à suivre les directives spécifiées dans le protocole pour une contraception hautement efficace commençant au moins 6 semaines avant la visite du jour 1 et se poursuivant jusqu'à 28 jours après la dernière dose d'ALXN1840 ou de SoC
- Les participants masculins, s'ils sont hétérosexuellement actifs, doivent être disposés à suivre les directives spécifiées dans le protocole pour une contraception hautement efficace à partir de la visite du jour 1 et se poursuivant jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ALXN1840 ou de SoC
Critères d'exclusion clés :
- Cirrhose hépatique décompensée
- Score MELD> 13
- Score de Nazer modifié > 7
- Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif au cours des 3 derniers mois
- Alanine aminotransférase> 2 X limite supérieure de la normale (LSN) pour les participants traités pendant> 28 jours avec un traitement WD (cohorte 1)
- Alanine aminotransférase > 5 X LSN pour les participants naïfs de traitement ou les participants qui ont été traités pendant ≤ 28 jours (Cohorte 2)
- Maladie neurologique marquée nécessitant soit une alimentation nasogastrique, soit des soins médicaux intensifs en hospitalisation
- Hémoglobine < 9 grammes/décilitre
- Antécédents d'activité épileptique dans les 6 mois précédant le consentement éclairé
- Femmes enceintes (ou qui envisagent de devenir enceintes) ou femmes qui allaitent
- Infection active par le virus de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif) ou le virus C ou séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Traitement antérieur au tétrathiomolybdate
- Participants atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (maladie rénale chronique stade 5) ou clairance de la créatinine < 30 millilitres/minute
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: ALXN1840
ALXN1840 a été administré par voie orale pendant 48 semaines à des doses allant de 15 milligrammes (mg) tous les deux jours (QOD) jusqu'à une dose titrée de 60 mg par jour. Les participants qui ont terminé la période d'évaluation primaire avaient la possibilité de participer à la période de prolongation pouvant aller jusqu'à 60 mois. |
ALXN1840 administré par voie orale en comprimés de 15 mg
Autres noms:
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Comparateur actif: Médicaments de la norme de soins (SoC)
Le médicament SoC a été administré pendant 48 semaines.
Les participants qui ont terminé la période d'évaluation primaire avaient la possibilité de participer à la période de prolongation pouvant aller jusqu'à 60 mois.
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Selon le site/la région, les participants randomisés pour recevoir un traitement SoC recevront de la trientine, de la pénicillamine, du zinc ou une combinaison de ces médicaments, administrés selon des schémas thérapeutiques standard.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Aire moyenne quotidienne sous la courbe effet-temps (AUEC) du cuivre non lié à la céruloplasmine (dNCC) directement mesuré de 0 à 48 semaines (dNCC AUEC0-48W)
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 48
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Le dNCC est le cuivre directement quantifié non lié à la céruloplasmine, obtenu par spectrométrie de masse à plasma inductif après immunocapture et élimination de la céruloplasmine.
La ligne de base a été définie comme la dernière valeur non manquante au moment ou avant la première administration du médicament à l'étude.
La moyenne des moindres carrés (LS) et l'erreur type (SE) ont été calculées à l'aide de l'analyse de covariance (ANCOVA).
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Base de référence jusqu'à la semaine 48
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: Référence jusqu'à la semaine 48
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Un EI était tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude et qui n'avait pas nécessairement de relation causale avec ce traitement.
Les EIAT ont été définis comme les EI apparaissant après la première dose du traitement randomisé ou les événements existants dont la gravité s'est aggravée après la première dose du traitement randomisé.
Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle que soit la causalité, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
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Référence jusqu'à la semaine 48
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Changement par rapport à la valeur initiale du score de la sous-échelle fonctionnelle UWDRS partie III à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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La sous-échelle fonctionnelle UWDRS partie III comprend la parole, l'écriture manuscrite provenant de la chaise et la démarche de l'UWDRS partie III.
Le score standardisé des 3 premiers éléments va de 0 (normal) à 10 (le pire), et le score transformé standardisé de la démarche va de 0 (normal) à 10 (le pire).
La moyenne de ces scores a été utilisée pour créer la sous-échelle fonctionnelle de la partie III avec une plage de 0 (normal) à 10 (pire), les scores plus élevés indiquant une incapacité fonctionnelle plus importante.
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Référence, semaine 48
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Changement par rapport à la ligne de base dans le score des éléments/sous-échelles individuels de la partie III de l'UWDRS (parole, écriture manuscrite, se lever d'une chaise et démarche) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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Les éléments individuels de l'UWDRS Partie III, la parole, l'écriture manuscrite, découlant de la chaise et la démarche sont rapportés ici.
Pour la parole (question 12), le score original varie de 0 (normal) à 4 (inintelligible).
Pour l’écriture manuscrite (question 20), le score original varie de 0 (normal) à 4 (ne peut pas tenir un stylo).
Pour se lever d'une chaise (question 27), le score initial varie de 0 (normal) à 4 (impossible de se lever sans aide).
Pour la démarche (question 29), le score original (plage : 0 [normal] à 10 [condition grave]) a été calculé en additionnant les sous-scores (0 [normal] à 4 [sévère]) de la partie A (dystonie des jambes droite et gauche). , B (Ataxie) et C (Parkinsonisme).
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Référence, semaine 48
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Score sur l'échelle d'amélioration de l'impression globale clinique (CGI-I) à la semaine 48
Délai: Semaine 48
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Le CGI-I est une échelle en 7 points où le clinicien a évalué dans quelle mesure la maladie du participant s'est améliorée ou aggravée par rapport à un état de référence au début de l'intervention et a été noté comme : 1, très amélioré ; 2, bien amélioré ; 3, peu amélioré ; 4, aucun changement ; 5, légèrement pire ; 6, bien pire ; ou 7, bien pire.
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Semaine 48
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Changement par rapport à la valeur initiale du score CGI-S (Clinical Global Impression Severity Scale) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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Le CGI-S est une échelle en 7 points sur laquelle l'investigateur a évalué la gravité de la maladie du participant au moment de l'évaluation, par rapport à l'expérience passée de l'investigateur avec des participants ayant le même diagnostic.
Compte tenu de l'expérience clinique totale, un participant a été évalué en fonction de la gravité de sa maladie au moment de l'évaluation : 1, normal, pas du tout malade ; 2, limite malade ; 3, légèrement malade ; 4, modérément malade ; 5, nettement malade ; 6, gravement malade ; ou 7, extrêmement malade.
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Référence, semaine 48
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Changement par rapport à la valeur initiale du score total de la partie II de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Wilson (UWDRS) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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L'UWDRS comprend 3 parties : UWDRS Partie I (niveau de conscience, élément 1), UWDRS Partie II (un examen rapporté par les patients des éléments d'activité quotidienne [handicap], éléments 2 à 11 [10 éléments au total]) et la partie UWDRS. III (un examen neurologique détaillé, items 12 à 34 [23 items au total]).
Le score total de l'UWDRS Partie II a été calculé comme la somme de la question 2 à la question 11 (chaque question a une plage de 0 [aucun] à 4 [sévère]).
Le score total de l'UWDRS Partie II varie de 0 (aucun handicap) à 40 (handicap sévère), un score plus faible indiquant une amélioration de l'état et un meilleur résultat.
Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : valeur d'évaluation post-ligne de base - valeur d'évaluation de base lorsque les deux valeurs n'étaient pas manquantes.
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Référence, semaine 48
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Changement par rapport à la valeur initiale du score total UWDRS partie III à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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L'UWDRS comprend 3 parties : UWDRS Partie I (niveau de conscience, élément 1), UWDRS Partie II (un examen rapporté par les patients des éléments d'activité quotidienne [handicap], éléments 2 à 11 [10 éléments au total]) et la partie UWDRS. III (un examen neurologique détaillé, items 12 à 34 [23 items au total]).
Les parties I et III de l'UWDRS ont été évaluées par un neurologue qui ne connaissait pas la randomisation du traitement.
Le score total de l'UWDRS Partie III a été calculé comme la somme de la question 12 à la question 34.
Le score total de l'UWDRS Partie III varie de 0 (normal) à 175 (maladie grave), un score plus faible indiquant une amélioration de l'état et un meilleur résultat.
Le changement par rapport à la ligne de base a été calculé comme suit : valeur d'évaluation post-ligne de base - valeur d'évaluation de base lorsque les deux valeurs n'étaient pas manquantes.
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Référence, semaine 48
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Changement par rapport à la valeur initiale du score du modèle MELD (Modèle pour la maladie hépatique terminale) à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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Le score MELD utilise les valeurs du participant pour la bilirubine, la créatinine et le rapport international normalisé (INR).
Le score MELD initial (MELD[i]) est calculé selon la formule suivante : MELD(i) = 3,78*ln[bilirubine sérique (mg/dL)] + 11,2*ln[INR] + 9,57*ln[créatinine sérique ( mg/dL)] + 6,43.
Les valeurs de créatinine, de bilirubine et d'INR inférieures à 1,0 sont définies sur 1,0 et les valeurs de créatinine supérieures à 4,0 sont définies sur 4,0 lors du calcul de MELD(i).
De plus, la créatinine, la bilirubine et l'INR sont arrondis à la 10e décimale avant d'effectuer le calcul.
Le score MELD initial est ensuite arrondi à l’entier le plus proche.
Le score MELD varie de 6 (le moins malade) à 40 (le plus malade), les valeurs plus élevées indiquant une maladie plus avancée.
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Référence, semaine 48
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Changement absolu par rapport à la valeur initiale du cuivre non lié à la céruloplasmine calculé (cNCC) ou du cuivre non lié à la céruloplasmine calculé corrigé (cNCCcorrigé) dans le plasma à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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cNCC = Cuivre total plasmatique (Cu) [microgrammes (µg)/L]-(3,15*céruloplasmine
[milligrammes (mg)/L])/63,5 [µg/µmol] Pour les participants traités par ALXN1840, cNCC dans le plasma corrigé pour la quantité de Cu lié au complexe tripartite ALXN1840 (TPC) cNCCcorrigé = (√cNCC- 0,993)2√Mo, (Mo = molybdène).
Dans le calcul du cNCC et du cNCC corrigé, les règles suivantes s'appliquent : - Pour la concentration plasmatique totale de Cu <limite inférieure de quantification (LLOQ), le cNCC a été considéré comme manquant (LLOQ = 20 nanogrammes [ng]/mL) ; - Les valeurs de concentration sérique de céruloplasmine <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 22,5 mg/L) ; - Les valeurs de concentration plasmatique totale de Mo <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 1 ng/L) ; - Si le calcul de cNCC produit un résultat négatif, cNCC a été considéré comme manquant et cNCCcorrigé n'a pas été dérivé ; - cNCCcorrected a été mis à 0 lorsque 0,993√Mo > √cNCC.
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Référence, semaine 48
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Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale du cNCC ou du cNCC corrigé dans le plasma à la semaine 48
Délai: Référence, semaine 48
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cNCC [µmol/L] = Cu total plasmatique [µg/L]-(3,15*céruloplasmine
[mg/L])/63,5 [µg/µmol] Pour les participants traités par ALXN1840, le cNCC dans le plasma a été corrigé en fonction de la quantité de Cu lié au TPC ALXN1840 en utilisant la méthode de correction du cNCC basée sur la racine carrée : cNCCcorrected = (√cNCC- 0,993) 2√Mo, où Mo = molybdène.
Dans le calcul du cNCC et du cNCCcorrigé, les règles suivantes s'appliquent : - Pour les valeurs de concentration plasmatique totale de Cu <LLOQ, le cNCC a été considéré comme manquant (LLOQ = 20 ng/mL) ; - Les valeurs de concentration sérique de céruloplasmine <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 22,5 mg/L) ; - Les valeurs de concentration plasmatique totale de Mo <LLOQ sont fixées à 0 (LLOQ = 1 ng/L) ; - Dans les cas où le calcul de cNCC produit un résultat négatif, cNCC a été considéré comme manquant et cNCCcorrigé n'a pas été dérivé ; - cNCCcorrected a été mis à 0 lorsque 0,993√Mo > √cNCC.
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Référence, semaine 48
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Répondeur cNCC/cNCCcorrigé à la semaine 48
Délai: Semaine 48
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Les répondeurs cNCC/cNCCcorrigés ont été définis comme les participants ayant atteint ou maintenu une concentration normalisée de cNCC/cNCCcorrigée (0,8-2,3 μmol) dans les 48 semaines (au plus tard) ou atteint une réduction d'au moins 25 % de cNCC/cNCCcorrigé dans les 48 semaines.
Ainsi, un participant était considéré comme un répondeur cNCC/cNCCcorrigé s'il répondait à au moins 1 des critères suivants : - Atteint une concentration normalisée cNCC/cNCCcorrigée pour 2 mesures consécutives dans les 48 semaines, pour les participants qui avaient des concentrations élevées de cNCC au départ ; - Maintien de la concentration normalisée de cNCC/cNCCcorrigée dans les 48 semaines, pour les participants qui avaient des concentrations normales de cNCC au départ ; - Atteint une réduction d'au moins 25 % de cNCC/cNCCcorrigé pour 2 mesures consécutives dans un délai de 48 semaines.
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Semaine 48
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Eugene S. Swenson, M.D., Ph.D., Alexion Pharmaceuticals, Inc.
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Mots clés
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- WTX101-301
- 2017-004135-36 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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