Effekt og sikkerhed af ALXN1840 (administreret i 48 uger versus standardbehandling hos deltagere med Wilsons sygdom

ALXN1840 blev administreret oralt i 48 uger i doser fra 15 milligram (mg) hver anden dag (QOD) op til en titreret dosis på 60 mg dagligt.

Deltagere, der gennemførte den primære evalueringsperiode, havde mulighed for at deltage i den op til 60-måneders forlængelsesperiode.

• Tidligere navngivet WTX101
• Tiomolibdinsyre
• Tiomolibdate cholin
• Bis-cholin tetrathiomolybdat

MELD er et scoringssystem til vurdering af sværhedsgraden af ​​kronisk leversygdom hos deltagere på 12 år og ældre. MELD-scoren bruger deltagerens værdier for bilirubin, kreatinin og det internationale normaliserede forhold (INR). Den indledende MELD-score (MELD[i]) beregnes i henhold til følgende formel:

MELD(i) = 3,78*ln[serumbilirubin (mg/dL)] + 11,2*ln[INR] + 9,57*ln[serumkreatinin (mg/dL)] + 6,43.

Kreatinin-, bilirubin- og INR-værdier mindre end 1,0 sættes til 1,0 og kreatininværdier større end 4,0 sættes til 4,0 ved beregning af MELD(i). Derudover afrundes kreatinin, bilirubin og INR til 10. decimal før beregningen udføres. Den indledende MELD-score afrundes derefter til nærmeste heltal. MELD-score varierer fra 6 (mindst syge) - 40 (mest syge), med højere værdier, der indikerer mere fremskreden sygdom.

cNCC [µmol/L] = Plasma totalt kobber (Cu) [mikrogram (µg)/L]-(3,15*ceruloplasmin [milligram (mg)/L])/63,5 [µg/µmol]

For ALXN1840-behandlede deltagere blev cNCC i plasma korrigeret for mængden af ​​Cu bundet til ALXN1840 tredelt kompleks (TPC) ved hjælp af kvadratrodsbaseret cNCC-korrektionsmetode (cNCCkorrigeret):

cNCCkorrigeret = (√cNCC- 0,993)2√Mo, (Mo= molybdæn).

Ved beregning af cNCC og cNCCkorrigerede gælder følgende regler:

• For plasma total Cu-koncentrationsværdier <nedre grænse for kvantificering (LLOQ), blev cNCC anset for at mangle (LLOQ værdi af plasma total Cu = 20 nanogram [ng]/ml);
• Serumceruloplasminkoncentrationsværdier <LLOQ er sat til 0 (LLOQ-værdi for serumceruloplasmin= 22,5 mg/L);
• Plasma total Mo koncentrationsværdier <LLOQ er indstillet til 0 (LLOQ værdi af plasma total Mo= 1 ng/L);
• I tilfælde, hvor cNCC-beregning giver et negativt resultat, blev cNCC betragtet som manglende, og cNCCcorrected blev ikke udledt;
• cNCCcorrected blev sat til 0, når 0,993√Mo > √cNCC.

cNCC blev beregnet som følger: cNCC [µmol/L] = Plasma Total Cu [µg/L]-(3,15*ceruloplasmin [mg/L])/63,5 [µg/µmol]

For ALXN1840-behandlede deltagere blev cNCC i plasma korrigeret for mængden af ​​Cu bundet til ALXN1840 TPC ved hjælp af den kvadratrodsbaserede cNCC-korrektionsmetode (cNCCcorrected) som følger:

cNCCkorrigeret = (√cNCC- 0,993)2√Mo, hvor Mo = molybdæn.

Ved beregningen af ​​cNCC og cNCCcorrected gælder følgende regler:

• For plasma total Cu-koncentrationsværdier < LLOQ, blev cNCC anset for at mangle (LLOQ værdi af plasma total Cu = 20 ng/ml);
• Serumceruloplasminkoncentrationsværdier <LLOQ er sat til 0 (LLOQ-værdi for serumceruloplasmin = 22,5 mg/L);
• Plasma total Mo koncentrationsværdier <LLOQ er indstillet til 0 (LLOQ værdi af plasma total Mo = 1 ng/L);
• I tilfælde, hvor cNCC-beregning giver et negativt resultat, blev cNCC betragtet som manglende, og cNCCcorrected blev ikke udledt;
• cNCCcorrected blev sat til 0, når 0,993√Mo > √cNCC.

cNCC/cNCCkorrigeret responder blev defineret som deltagere, der opnåede eller opretholdt normaliseret cNCC/cNCCkorrigeret koncentration (0,8-2,3 μmol) inden for (ved eller før) 48 uger eller nåede en reduktion på mindst 25 % i cNCC/cNCCkorrigeret inden for 48 uger. En deltager blev således betragtet som en cNCC/cNCCkorrigeret responder, hvis de opfyldte mindst 1 af følgende kriterier:

• Opnåede normaliseret cNCC/cNCC-korrigeret koncentration for 2 på hinanden følgende målinger inden for 48 uger for deltagere, der havde forhøjede cNCC-koncentrationer ved baseline;
• Opretholdt normaliseret cNCC/cNCC-korrigeret koncentration inden for 48 uger for deltagere, der havde normale cNCC-koncentrationer ved baseline;
• Nåede en reduktion på mindst 25 % i cNCC/cNCC korrigeret for 2 på hinanden følgende målinger inden for 48 uger.