Wirksamkeit und Sicherheit von ALXN1840 (verabreicht für 48 Wochen im Vergleich zum Behandlungsstandard bei Teilnehmern mit Wilson-Krankheit

ALXN1840 wurde 48 Wochen lang oral in Dosen verabreicht, die von 15 Milligramm (mg) jeden zweiten Tag (QOD) bis zu einer titrierten Dosis von 60 mg täglich reichten.

Teilnehmer, die den primären Evaluierungszeitraum abgeschlossen haben, hatten die Möglichkeit, am bis zu 60-monatigen Verlängerungszeitraum teilzunehmen.

• Früher WTX101 genannt
• Tiomolibdänsäure
• Tiomolibdat-Cholin
• Bischolintetrathiomolybdat

Das MELD ist ein Bewertungssystem zur Beurteilung des Schweregrads einer chronischen Lebererkrankung bei Teilnehmern ab 12 Jahren. Der MELD-Score verwendet die Werte des Teilnehmers für Bilirubin, Kreatinin und das International Normalized Ratio (INR). Der anfängliche MELD-Score (MELD[i]) wird nach der folgenden Formel berechnet:

MELD(i) = 3,78*ln[Serumbilirubin (mg/dl)] + 11,2*ln[INR] + 9,57*ln[Serumkreatinin (mg/dl)] + 6,43.

Kreatinin-, Bilirubin- und INR-Werte unter 1,0 werden bei der Berechnung von MELD(i) auf 1,0 und Kreatininwerte über 4,0 auf 4,0 gesetzt. Darüber hinaus werden Kreatinin, Bilirubin und INR vor der Berechnung auf die 10. Dezimalstelle gerundet. Der anfängliche MELD-Score wird dann auf die nächste ganze Zahl gerundet. Der MELD-Score reicht von 6 (am wenigsten krank) bis 40 (am meisten krank), wobei höhere Werte auf eine fortgeschrittenere Erkrankung hinweisen.

cNCC [µmol/L] = Plasma-Gesamtkupfer (Cu) [Mikrogramm (µg)/L]-(3,15*Ceruloplasmin [Milligramm (mg)/L])/63,5 [µg/µmol]

Bei mit ALXN1840 behandelten Teilnehmern wurde cNCC im Plasma um die Menge an Cu korrigiert, die an den dreigliedrigen ALXN1840-Komplex (TPC) gebunden war, und zwar unter Verwendung der Quadratwurzel-basierten cNCC-Korrekturmethode (cNCCcorrected):

cNCCcorrected = (√cNCC- 0,993)2√Mo, (Mo= Molybdän).

Bei der Berechnung von cNCC und cNCCcorrected gelten folgende Regeln:

• Bei Werten der Plasma-Gesamt-Cu-Konzentration <untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) wurde cNCC als fehlend betrachtet (LLOQ-Wert des Plasma-Gesamt-Cu = 20 Nanogramm [ng]/ml);
• Serum-Ceruloplasmin-Konzentrationswerte <LLOQ werden auf 0 gesetzt (LLOQ-Wert von Serum-Ceruloplasmin = 22,5 mg/L);
• Plasma-Gesamt-Mo-Konzentrationswerte <LLOQ werden auf 0 gesetzt (LLOQ-Wert des Plasma-Gesamt-Mo = 1 ng/L);
• In Fällen, in denen die cNCC-Berechnung ein negatives Ergebnis liefert, wurde cNCC als fehlend betrachtet und cNCCcorrected wurde nicht abgeleitet;
• cNCCcorrected wurde auf 0 gesetzt, wenn 0,993√Mo > √cNCC.

cNCC wurde wie folgt berechnet: cNCC [µmol/L] = Plasma-Gesamt-Cu [µg/L]-(3,15*Ceruloplasmin [mg/L])/63,5 [µg/µmol]

Für mit ALXN1840 behandelte Teilnehmer wurde der cNCC im Plasma um die an den ALXN1840 TPC gebundene Cu-Menge unter Verwendung der Quadratwurzel-basierten cNCC-Korrekturmethode (cNCCcorrected) wie folgt korrigiert:

cNCCcorrected = (√cNCC- 0,993)2√Mo, wobei Mo = Molybdän.

Bei der Berechnung von cNCC und cNCCcorrected gelten folgende Regeln:

• Bei Plasma-Gesamt-Cu-Konzentrationswerten < LLOQ wurde cNCC als fehlend betrachtet (LLOQ-Wert des Plasma-Gesamt-Cu = 20 ng/ml);
• Serum-Ceruloplasmin-Konzentrationswerte <LLOQ werden auf 0 gesetzt (LLOQ-Wert von Serum-Ceruloplasmin = 22,5 mg/L);
• Plasma-Gesamt-Mo-Konzentrationswerte <LLOQ werden auf 0 gesetzt (LLOQ-Wert des Plasma-Gesamt-Mo = 1 ng/L);
• In Fällen, in denen die cNCC-Berechnung ein negatives Ergebnis liefert, wurde cNCC als fehlend betrachtet und cNCCcorrected wurde nicht abgeleitet;
• cNCCcorrected wurde auf 0 gesetzt, wenn 0,993√Mo > √cNCC.

cNCC/cNCCcorrected-Responder wurden als Teilnehmer definiert, die innerhalb von (bei oder vor) 48 Wochen eine normalisierte cNCC/cNCCcorrected-Konzentration (0,8–2,3 μmol) erreichten oder aufrechterhielten oder innerhalb von 48 Wochen eine Reduzierung von mindestens 25 % der cNCC/cNCCcorrected-Konzentration erreichten. Somit galt ein Teilnehmer als cNCC/cNCCcorrected-Responder, wenn er mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllte:

• Erreichte normalisierte cNCC/cNCC-korrigierte Konzentration für 2 aufeinanderfolgende Messungen innerhalb von 48 Wochen bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn erhöhte cNCC-Konzentrationen aufwiesen;
• Aufrechterhaltung der normalisierten cNCC/cNCC-korrigierten Konzentration innerhalb von 48 Wochen für Teilnehmer, die zu Studienbeginn normale cNCC-Konzentrationen aufwiesen;
• Bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen innerhalb von 48 Wochen wurde eine Reduzierung des cNCC/cNCCcorrected um mindestens 25 % erreicht.