Supplémentation en bêta-hydroxy-bêta-méthylbutyrate et activité physique dans la cirrhose du foie : un essai contrôlé (HMB)

1. Introduction Les modifications de l'état nutritionnel sont une complication fréquente chez les patients cirrhotiques. La prévalence de la malnutrition est liée à la gravité de la maladie et a été rapportée de 65 à 90 % dans les cirrhoses avancées. La composante la plus importante de la malnutrition est une perte de masse progressive et généralisée appelée sarcopénie.

   Plusieurs études ont rapporté que la sarcopénie représente un facteur pronostique négatif pour la survie des patients atteints de cirrhose du foie. D'autres études ont montré que la sarcopénie est un prédicteur indépendant des complications de l'hypertension portale.

   Pour ces raisons et étant une condition modifiable, l'identification et le traitement de la sarcopénie chez les patients sont très importants pour leur pronostic.

   La sarcopénie dans la cirrhose du foie survient à la suite d'une augmentation de la protéolyse ou d'une réduction de la synthèse des protéines, ou d'une combinaison des deux mécanismes. Les altérations des voies moléculaires qui impliquent la régulation de ces mécanismes ne sont pas entièrement connues. Des recherches récentes ont conduit à l'identification d'une expression accrue de la myostatine, membre de la superfamille des facteurs de croissance transformants ß, dans le muscle squelettique dans des modèles animaux de lésions hépatiques et dans le plasma de patients cirrhotiques avec une inhibition conséquente de la synthèse des protéines. De plus, la myostatine est capable d'examiner la protéine kinase 5' AMP-activated protein kinase (AMPK), un inhibiteur de la signalisation de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), un régulateur clé de la synthèse des protéines.

   Dans les populations de patients malnutris non cirrhotiques, les bénéfices d'une thérapie visant à améliorer la malnutrition sont mis en évidence par la réduction de la mortalité, des infections, des réponses inflammatoires systémiques et de la durée d'hospitalisation. Pour les patients cirrhotiques, les études spécifiques à cet égard sont limitées par la taille de la cohorte et par la conception de l'étude, et il n'existe pas de thérapies efficaces principalement en raison du fait que les mécanismes de perte musculaire dans la cirrhose ne sont pas encore bien compris. De plus, les critères d'évaluation de ces études sont hétérogènes (reprise de la force musculaire, disparition de la sarcopénie, mortalité, complications de l'hypertension portale…). Dans une étude utilisant un supplément nutritionnel entéral, les auteurs ont observé une amélioration modeste des paramètres nutritionnels mais n'ont trouvé aucune différence statistiquement significative de morbidité et de mortalité entre les deux groupes de patients. De meilleurs résultats ont été rapportés dans des essais cliniques qui utilisaient un soutien nutritionnel nocturne, dans la plupart des cas représentés par des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) (leucine, isoleucine et valine). Ce type d'intervention a obtenu une amélioration de l'utilisation des substrats énergétiques à court terme et une amélioration de certains paramètres nutritionnels à long terme.

   Le bêta-hydroxy-bêta-méthyl-butyrate (HMB) est un métabolite de la leucine ayant le potentiel d'augmenter les performances musculaires et le tropisme. Des études menées dans des modèles expérimentaux de cachexie ont rapporté une augmentation de la phosphorylation et de l'activation de mTOR secondaire à l'utilisation de HMB. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires de myoblastes ont également montré une expression accrue de l'insulin like growth factor-1 (IGF-1) secondaire au traitement par HMB. Ces découvertes confirment les propriétés anabolisantes du HMB. Un rôle du HMB sur la suppression de la protéolyse en inhibant la voie ubiquitine-protéasome dans des modèles de cachexie néoplasique et un effet sur l'atténuation de l'atrophie musculaire secondaire à la corticothérapie ont également été démontrés. L'association de propriétés anabolisantes ciblant mTOR et anti-protéolytiques fait du HMB un potentiel complément d'efficacité pour le traitement de la sarcopénie chez le patient cirrhotique. Il n'existe actuellement aucune donnée dans la littérature sur l'utilisation du HMB dans cette catégorie de patients.

2. Le but de l'étude

   Critères principaux :

   • évaluer l'effet à 3 mois (T12) d'une supplémentation en HMB pendant 12 semaines chez des patients atteints de cirrhose du foie sur la masse et les performances musculaires par rapport à un groupe de patients

   Les objectifs secondaires sont :

   • évaluation de l'impact de la supplémentation en HMB sur le développement de complications (encéphalopathie hépatique minime et manifeste, infections bactériennes, ascite, hémorragie gastro-intestinale) par rapport au groupe témoin ;
   • évaluation de l'impact de la sarcopénie sur le nombre d'admissions et les jours d'hospitalisation pour ces complications par rapport au groupe contrôle ;
   • identification de marqueurs de substitution de la sarcopénie par la préparation d'un sérum ;

   Cet essai contrôlé n'est pas parrainé par une société pharmaceutique.

3. Patients Les patients sont inclus dans l'étude après avoir été informés de l'objectif et du protocole de traitement et doivent signer un consentement éclairé écrit.

4. Analyse statistique, taille de l'échantillon et randomisation :

   Pour les variables catégorielles, le test de Person-Chi-square ou le test de Fischer sera utilisé. Pour les variables continues, le test de Mann-Whitney sera utilisé. L'analyse de variance ANOVA sera appliquée suivie du "test t" lorsque des différences significatives seront mises en évidence. Valeurs de p

   La randomisation par bloc, composée de 4 individus par bloc, a été exécutée dans un rapport 1:1 en utilisant des nombres aléatoires générés par un statisticien indépendant (SPSS version 16.0). La connaissance du code de randomisation était limitée au médecin.

   Bien qu'il n'y ait aucune preuve de supplémentation en HMB chez les patients cirrhotiques, sur la base des variations décrites précédemment de la masse musculaire chez la population âgée, nous visons à mener une étude pilote dans laquelle seront recrutés 20 patients par groupe.

5. Protocole de l'étude :

L'enregistrement comprendra les principales données cliniques et biochimiques des patients.

Des conseils nutritionnels seront fournis à tous les patients afin d'assurer un apport calorique et protéique quotidien similaire dans les deux groupes, conformément aux directives en vigueur (apport calorique de 20-25 kcal/kg/dé ± 10 %, apport protéique de 1,2 g/kg/ journée).

Lors de l'inscription et lors des contrôles ultérieurs, les données suivantes seront enregistrées :

• apport calorique dans la semaine précédant la visite par un journal alimentaire non consécutif de trois jours ;
• taille, poids, indice de masse corporelle
• composition corporelle par analyse d'impédance bioélectrique bioimmunodosage (BIA)
• fonction musculaire évaluée par un test de marche de 6 minutes (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
• paramètres biochimiques et métaboliques
• traitement pharmacologique Au cours de l'étude, les complications cliniques (hospitalisations, événements infectieux, apparition de comorbidités) seront enregistrées.

Au cours de l'étude, la tolérance du supplément (échelle analogique-visuelle), l'adhésion à l'absorption et toute intolérance ou effet indésirable secondaire seront détectés.

Randomisation : les patients sont randomisés dans le groupe 1 - placebo (ou groupe témoin) et dans le groupe 2 - supplémentation (ou groupe de traitement)

Le placebo sera 1 gr de mannitol deux fois par jour. La supplémentation sera HMB 1,5 g dissous deux fois par jour. Une supplémentation/placebo sera fournie pendant 12 semaines.