Suppletie met bèta-hydroxy-bèta-methylbutyraat en fysieke activiteit bij levercirrose: een gecontroleerd onderzoek (HMB)

1. Inleiding Veranderingen in de voedingstoestand zijn een veel voorkomende complicatie bij patiënten met cirrose. De prevalentie van ondervoeding is gerelateerd aan de ernst van de ziekte en is door 65-90% gemeld bij gevorderde cirrose. Het belangrijkste onderdeel van ondervoeding is een progressief en algemeen massaverlies, ook wel sarcopenie genoemd.

   Verschillende onderzoeken hebben gemeld dat sarcopenie een negatieve prognostische factor vertegenwoordigt voor overleving bij patiënten met levercirrose. Andere studies hebben aangetoond dat sarcopenie een onafhankelijke voorspeller is van complicaties van portale hypertensie.

   Om deze redenen en omdat het een aanpasbare aandoening is, is het identificeren en behandelen van sarcopenie bij patiënten erg belangrijk voor hun prognose.

   Sarcopenie bij levercirrose treedt op als gevolg van een toename van de proteolyse of een vermindering van de eiwitsynthese, of een combinatie van beide mechanismen. De veranderingen in de moleculaire routes die de regulatie van deze mechanismen met zich meebrengen, zijn niet helemaal bekend. Recent onderzoek heeft geleid tot de identificatie van verhoogde expressie van myostatin, lid van de transformerende groeifactor ß-superfamilie, in skeletspieren in diermodellen van leverbeschadiging en in het plasma van patiënten met cirrose, met als gevolg remming van de eiwitsynthese. Bovendien kan myostatin het eiwitkinase 5'-AMP-geactiveerde eiwitkinase (AMPK) onderzoeken, een remmer van de signalering van het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), een belangrijke regulator van de eiwitsynthese.

   In populaties van niet-cirrotische ondervoede patiënten worden de voordelen van een therapie gericht op het verbeteren van ondervoeding benadrukt door verminderde mortaliteit, infecties, systemische ontstekingsreacties en ziekenhuisverblijf. Voor cirrotische patiënten zijn specifieke studies in dit opzicht beperkt door de grootte van het cohort en door de opzet van de studie, en er zijn geen effectieve therapieën, voornamelijk vanwege het feit dat de mechanismen van spierverlies bij cirrose nog niet goed worden begrepen. Bovendien zijn de eindpunten van deze onderzoeken heterogeen (herwinnen van spierkracht, verdwijnen van sarcopenie, mortaliteit, complicaties van portale hypertensie, enz.). In een onderzoek waarbij een enteraal voedingssupplement werd gebruikt, zagen de auteurs een bescheiden verbetering van de voedingsparameters, maar vonden ze geen statistisch significante verschillen in morbiditeit en mortaliteit tussen de twee patiëntengroepen. Er zijn betere resultaten gerapporteerd in klinische onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van nachtelijke voedingsondersteuning, in de meeste gevallen vertegenwoordigd door aminozuren met vertakte keten (BCAA) (leucine, isoleucine en valine). Dit type interventie heeft geleid tot een verbetering van het gebruik van energiesubstraten op korte termijn en een verbetering van enkele voedingsparameters op lange termijn.

   Bèta-hydroxy-bèta-methyl-butyraat (HMB) is een leucinemetaboliet met het potentieel om spierprestaties en tropisme te verbeteren. Studies uitgevoerd in experimentele modellen van cachexie hebben een verhoogde fosforylering en activering van mTOR gemeld als gevolg van het gebruik van HMB. Experimentele studies uitgevoerd op celculturen van myoblasten toonden ook een verhoogde expressie van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) secundair aan behandeling met HMB. Deze bevindingen bevestigen de anabole eigenschappen van HMB. Een rol van HMB bij de onderdrukking van proteolyse door remming van de ubiquitine-proteasoomroute in modellen van neoplastische cachexie en een effect op verzwakkende spieratrofie secundair aan therapie met steroïden is ook aangetoond. De associatie van anabole eigenschappen die gericht zijn op mTOR en anti-proteolytica maken van HMB een potentieel doeltreffend supplement voor de behandeling van sarcopenie bij patiënten met cirrose. Er zijn momenteel geen gegevens in de literatuur over het gebruik van HMB bij deze categorie patiënten.

2. doel van de studie

   Primaire eindpunten:

   • evalueer het effect na 3 maanden (T12) van HMB-suppletie gedurende 12 weken bij patiënten met levercirrose op de massa en spierprestaties in vergelijking met een groep patiënten

   De secundaire doelstellingen zijn:

   • beoordeling van de impact van suppletie met HMB op de ontwikkeling van complicaties (minimale en manifeste hepatische encefalopathie, bacteriële infecties, ascites, gastro-intestinale bloedingen) in vergelijking met de controlegroep;
   • evaluatie van de impact van sarcopenie op het aantal opnames en de opnamedagen voor deze complicaties in vergelijking met de controlegroep;
   • identificatie van surrogaatmarkers van sarcopenie door de bereiding van een serum;

   Deze gecontroleerde studie wordt niet gesponsord door een farmaceutisch bedrijf.

3. Patiënten Patiënten worden in het onderzoek opgenomen nadat ze op de hoogte zijn gebracht van het doel en het protocol van de behandeling en een schriftelijke geïnformeerde toestemming moeten ondertekenen.

4. Statistische analyse, steekproefomvang en randomisatie:

   Voor categorische variabelen wordt de Person-Chi-kwadraattoets of de Fischertoets gebruikt. Voor continue variabelen wordt de Mann-Whitney-test gebruikt. De ANOVA-variantieanalyse wordt toegepast, gevolgd door de "t-test" wanneer significante verschillen worden benadrukt. Waarden van p

   Blokrandomisatie, bestaande uit 4 personen per blok, werd uitgevoerd in een verhouding van 1:1 met behulp van willekeurige getallen gegenereerd door een onafhankelijke statisticus (SPSS versie 16.0). Kennis van de randomisatiecode was beperkt tot de arts.

   Hoewel er geen bewijs is van HMB-suppletie bij patiënten met cirrose, streven we er, op basis van eerder beschreven variaties in spiermassa bij de oudere bevolking, naar om een ​​pilootstudie uit te voeren waarin 20 patiënten per groep zullen worden opgenomen.

5. Protocol van de studie:

De registratie omvat de belangrijkste klinische en biochemische gegevens van patiënten.

Alle patiënten zullen voedingsadvies krijgen om ervoor te zorgen dat de calorie- en dagelijkse eiwitinname in de twee groepen vergelijkbaar is, volgens de huidige richtlijnen (calorische inname van 20-25 kcal/kg/die ± 10%, eiwitinname van 1,2 g/kg/die dag).

Bij de inschrijving en tijdens de daaropvolgende controles worden de volgende gegevens geregistreerd:

• calorie-inname in de week voorafgaand aan het bezoek door een driedaags niet-opeenvolgend voedingsdagboek;
• lengte, gewicht, body mass index
• lichaamssamenstelling door bio-elektrische impedantieanalyse bioimmunoassay (BIA)
• spierfunctie geëvalueerd door 6 minuten looptest (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
• biochemische en metabole parameters
• farmacologische therapie Tijdens het onderzoek worden klinische complicaties (ziekenhuisopnames, infectieuze voorvallen, ontstaan ​​van comorbiditeit) geregistreerd.

Tijdens het onderzoek worden de verdraagbaarheid van het supplement (analoog-visuele schaal), de naleving van de absorptie en eventuele intolerantie of secundaire bijwerkingen gedetecteerd.

Randomisatie: Patiënten worden gerandomiseerd naar Groep 1 - placebo (of controlegroep) en Groep 2 - suppletie (of behandelingsgroep)

De placebo zal tweemaal daags 1gr mannitol zijn. Suppletie is tweemaal daags 1,5 g HMB opgelost. Gedurende 12 weken wordt suppletie/placebo verstrekt.