Integrazione di beta-idrossi-beta-metilbutirrato e attività fisica nella cirrosi epatica: una prova controllata (HMB)

1. Introduzione I cambiamenti nello stato nutrizionale sono una complicanza frequente nei pazienti cirrotici. La prevalenza della malnutrizione è correlata alla gravità della malattia ed è stata riportata dal 65 al 90% nella cirrosi avanzata. La componente più significativa della malnutrizione è una progressiva e generalizzata perdita di massa intesa come sarcopenia.

   Diversi studi hanno riportato che la sarcopenia rappresenta un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi epatica. Altri studi hanno dimostrato che la sarcopenia è un predittore indipendente di complicanze dell'ipertensione portale.

   Per questi motivi ed essendo una condizione modificabile, l'identificazione e il trattamento della sarcopenia nei pazienti è molto importante per la loro prognosi.

   La sarcopenia nella cirrosi epatica si verifica a seguito di un aumento della proteolisi o di una riduzione della sintesi proteica o di una combinazione dei due meccanismi. Le alterazioni nelle vie molecolari che coinvolgono la regolazione di questi meccanismi non sono del tutto note. Recenti ricerche hanno portato all'identificazione di un'aumentata espressione di miostatina, membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante ß, nel muscolo scheletrico in modelli animali di danno epatico e nel plasma di pazienti cirrotici con conseguente inibizione della sintesi proteica. Inoltre, la miostatina è in grado di esaminare la proteina chinasi 5' AMP-attivata dalla proteina chinasi (AMPK), un inibitore della segnalazione del target dei mammiferi della rapamicina (mTOR), un regolatore chiave della sintesi proteica.

   Nelle popolazioni di pazienti malnutriti non cirrotici, i benefici di una terapia volta a migliorare la malnutrizione sono evidenziati dalla riduzione della mortalità, delle infezioni, delle risposte infiammatorie sistemiche e della degenza ospedaliera. Per i pazienti cirrotici, studi specifici a questo proposito sono limitati dalla dimensione della coorte e dal disegno dello studio, e non ci sono terapie efficaci principalmente a causa del fatto che i meccanismi della perdita muscolare nella cirrosi non sono ancora ben compresi. Inoltre, gli obiettivi di questi studi sono eterogenei (recupero della forza muscolare, scomparsa della sarcopenia, mortalità, complicanze dell'ipertensione portale, ecc.). In uno studio che ha utilizzato un supplemento nutrizionale enterale, gli autori hanno osservato un modesto miglioramento dei parametri nutrizionali ma non hanno riscontrato differenze statisticamente significative nella morbilità e nella mortalità tra i due gruppi di pazienti. Risultati migliori sono stati riportati negli studi clinici che hanno utilizzato il supporto nutrizionale notturno, nella maggior parte dei casi rappresentato da aminoacidi a catena ramificata (BCAA) (leucina, isoleucina e valina). Questo tipo di intervento ha ottenuto un miglioramento dell'utilizzo dei substrati energetici nel breve periodo e un miglioramento di alcuni parametri nutrizionali nel lungo periodo.

   Il beta idrossi-beta-metil-butirrato (HMB) è un metabolita della leucina con il potenziale per aumentare le prestazioni muscolari e il tropismo. Studi condotti in modelli sperimentali di cachessia hanno riportato un aumento della fosforilazione e dell'attivazione di mTOR secondari all'uso di HMB. Studi sperimentali condotti su colture cellulari di mioblasti hanno mostrato anche un'aumentata espressione del fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) secondaria al trattamento con HMB. Questi risultati confermano le proprietà anaboliche dell'HMB. È stato anche dimostrato un ruolo dell'HMB sulla soppressione della proteolisi mediante l'inibizione della via ubiquitina-proteasoma in modelli di cachessia neoplastica e un effetto sull'attenuazione dell'atrofia muscolare secondaria alla terapia steroidea. L'associazione delle proprietà anaboliche mirate a mTOR e antiproteolitiche rende l'HMB un potenziale integratore efficace per il trattamento della sarcopenia nel paziente cirrotico. Al momento non ci sono dati in letteratura sull'uso dell'HMB in questa categoria di pazienti.

2. Scopo dello studio

   Endpoint primari:

   • valutare l'effetto a 3 mesi (T12) della supplementazione di HMB per 12 settimane in pazienti con cirrosi epatica sulla massa e sulle prestazioni muscolari rispetto a un gruppo di pazienti

   Gli obiettivi secondari sono:

   • valutazione dell'impatto della supplementazione con HMB sullo sviluppo di complicanze (encefalopatia epatica minima e manifesta, infezioni batteriche, ascite, sanguinamento gastrointestinale) rispetto al gruppo di controllo;
   • valutazione dell'impatto della sarcopenia sul numero di ricoveri e sui giorni di ricovero per queste complicanze rispetto al gruppo di controllo;
   • identificazione di marcatori surrogati di sarcopenia attraverso la preparazione di un siero;

   Questo studio controllato non è sponsorizzato da un'azienda farmaceutica.

3. Pazienti I pazienti vengono arruolati nello studio dopo essere stati informati dello scopo e del protocollo del trattamento e devono firmare un consenso informato scritto.

4. Analisi statistica, dimensione del campione e randomizzazione:

   Per le variabili categoriali verrà utilizzato il test Persona-Chi-quadro o il test Fischer. Per le variabili continue verrà utilizzato il test di Mann-Whitney. Verrà applicata l'analisi della varianza ANOVA seguita dal "t-test" quando saranno evidenziate differenze significative. Valori di p

   La randomizzazione a blocchi, composta da 4 individui per blocco, è stata eseguita in un rapporto 1:1 utilizzando numeri casuali generati da uno statistico indipendente (SPSS versione 16.0). La conoscenza del codice di randomizzazione era limitata al medico.

   Sebbene non ci siano prove di supplementazione di HMB nei pazienti cirrotici, sulla base delle variazioni precedentemente descritte nella massa muscolare nella popolazione anziana, miriamo a condurre uno studio pilota in cui verranno arruolati 20 pazienti per gruppo.

5. Protocollo dello studio:

La registrazione includerà i principali dati clinici e biochimici dei pazienti.

A tutti i pazienti verrà fornita una consulenza nutrizionale per garantire un apporto calorico e proteico giornaliero simile nei due gruppi, secondo le linee guida attuali (apporto calorico di 20-25 kcal/kg/die ± 10%, apporto proteico di 1,2 g/kg/die). giorno).

Al momento dell'immatricolazione e durante i successivi controlli verranno registrati i seguenti dati:

• apporto calorico nella settimana precedente la visita mediante diario alimentare di tre giorni non consecutivi;
• altezza, peso, indice di massa corporea
• composizione corporea mediante bioimmunodosaggio dell'analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA)
• funzionalità muscolare valutata mediante 6-minute walk test (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT), e l'Hand grip Test (HG).
• parametri biochimici e metabolici
• terapia farmacologica Nel corso dello studio verranno registrate le complicanze cliniche (ricoveri ospedalieri, eventi infettivi, insorgenza di comorbidità).

Durante lo studio verrà rilevata la tollerabilità dell'integratore (scala analogico-visiva), l'aderenza all'assorbimento ed eventuali intolleranze o effetti avversi secondari.

Randomizzazione: i pazienti vengono randomizzati al Gruppo 1 - placebo (o gruppo di controllo) e al Gruppo 2 - supplementazione (o gruppo di trattamento)

Il placebo sarà 1gr mannitolo due volte al giorno. L'integrazione sarà di HMB 1,5 g disciolto due volte al giorno. L'integrazione/placebo sarà fornita per 12 settimane.