Beta-hydroksy-beta-metylbutyrat-tilskudd og fysisk aktivitet ved levercirrhose: en kontrollert prøvelse (HMB)

1. Introduksjon Endringer i ernæringsstatus er en hyppig komplikasjon hos cirrhotiske pasienter. Forekomsten av underernæring er relatert til alvorlighetsgraden av sykdommen og er rapportert av 65-90 % ved avansert skrumplever. Den viktigste komponenten av underernæring er et progressivt og generalisert tap av masse, forstått som sarkopeni.

   Flere studier har rapportert at sarkopeni representerer en negativ prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med levercirrhose. Andre studier har vist at sarkopeni er en uavhengig prediktor for komplikasjoner av portal hypertensjon.

   Av disse årsakene og som en modifiserbar tilstand, er identifisering og behandling av sarkopeni hos pasienter svært viktig for deres prognose.

   Sarkopeni ved levercirrhose oppstår som et resultat av en økning i proteolyse eller en reduksjon i proteinsyntese, eller en kombinasjon av de to mekanismene. Endringene i de molekylære banene som involverer regulering av disse mekanismene er ikke helt kjent. Nyere forskning har ført til identifisering av økt ekspresjon av myostatin, medlem av den transformerende vekstfaktor ß-superfamilien, i skjelettmuskulatur i dyremodeller av leverskade og i plasma fra cirrhotiske pasienter med påfølgende hemming av proteinsyntese. I tillegg er myostatin i stand til å undersøke proteinkinase 5' AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), en hemmer av signalering av pattedyrmål for rapamycin (mTOR), en nøkkelregulator for proteinsyntese.

   I populasjoner av ikke-cirrhotiske underernærte pasienter, fremheves fordelene med en terapi rettet mot å forbedre underernæring av redusert dødelighet, infeksjoner, systemiske inflammatoriske responser og sykehusopphold. For cirrhotiske pasienter er spesifikke studier i denne forbindelse begrenset av størrelsen på kohorten og av studiens design, og det finnes ingen effektive terapier hovedsakelig på grunn av det faktum at mekanismene for muskeltap ved cirrhose ennå ikke er godt forstått. I tillegg er endepunktene for disse studiene heterogene (gjenvinne muskelstyrke, forsvinningen av sarkopeni, dødelighet, komplikasjoner av portal hypertensjon, etc.). I en studie som brukte et ernæringsmessig enteralt supplement, observerte forfatterne en beskjeden forbedring i ernæringsparametre, men fant ingen statistisk signifikante forskjeller i sykelighet og dødelighet mellom de to pasientgruppene. Bedre resultater er rapportert i kliniske studier som brukte nattlig ernæringsstøtte, i de fleste tilfeller representert av forgrenede aminosyrer (BCAA) (leucin, isoleucin og valin). Denne typen intervensjon har gitt en forbedring i bruken av energisubstrater på kort sikt og en forbedring av enkelte ernæringsparametre på lang sikt.

   Beta-hydroksy-beta-metyl-butyrat (HMB) er en leucinmetabolitt med potensial til å øke muskelytelse og tropisme. Studier utført i eksperimentelle modeller av kakeksi har rapportert økt fosforylering og aktivering av mTOR sekundært til bruk av HMB. Eksperimentelle studier utført på cellekulturer av myoblaster viste også økt ekspresjon av insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1) sekundært til behandling med HMB. Disse funnene bekrefter de anabole egenskapene til HMB. En rolle som HMB spiller på undertrykkelsen av proteolyse ved å hemme ubiquitin-proteasomveien i modeller av neoplastisk kakeksi og en effekt på å dempe muskelatrofi sekundært til steroidterapi er også vist. Kombinasjonen av anabole egenskaper rettet mot mTOR og anti-proteolytisk gjør HMB til et potensielt effekttilskudd for behandling av sarkopeni hos cirrhotiske pasienter. Det er foreløpig ingen data i litteraturen om bruk av HMB i denne kategorien pasienter.

2. Målet med studiet

   Primære endepunkter:

   • evaluere effekten ved 3 måneder (T12) av HMB-tilskudd i 12 uker hos pasienter med levercirrhose på massen og muskelytelsen sammenlignet med en gruppe pasienter

   De sekundære målene er:

   • vurdering av virkningen av tilskudd med HMB på utviklingen av komplikasjoner (minimal og manifest leverencefalopati, bakterielle infeksjoner, ascites, GI-blødning) sammenlignet med kontrollgruppen;
   • evaluering av virkningen av sarkopeni på antall innleggelser og innleggelsesdager for disse komplikasjonene sammenlignet med kontrollgruppen;
   • identifikasjon av surrogatmarkører for sarkopeni gjennom fremstilling av et serum;

   Denne kontrollerte studien er ikke sponset av et legemiddelfirma.

3. Pasienter Pasienter blir registrert i studien etter å ha blitt informert om formålet og protokollen for behandlingen og må signere et skriftlig informert samtykke.

4. Statistisk analyse, utvalgsstørrelse og randomisering:

   For kategoriske variabler vil Person-Chi-kvadrat-testen eller Fischer-testen bli brukt. For kontinuerlige variabler vil Mann-Whitney Test bli brukt. ANOVA-variansanalysen vil bli brukt etterfulgt av "t-testen" når signifikante forskjeller vil bli fremhevet. Verdier av s

   Blokkrandomisering, bestående av 4 individer per blokk, ble utført i et 1:1-forhold ved å bruke tilfeldige tall generert av en uavhengig statistiker (SPSS versjon 16.0). Kunnskapen om randomiseringskoden var begrenset til legen.

   Selv om det ikke er bevis for HMB-tilskudd hos cirrhotiske pasienter, basert på tidligere beskrevne variasjoner i muskelmasse i den eldre befolkningen, tar vi sikte på å gjennomføre en pilotstudie der det vil bli registrert 20 pasienter per gruppe.

5. Protokoll for studien:

Registreringen vil inkludere de viktigste kliniske og biokjemiske dataene til pasientene.

Ernæringsrådgivning vil bli gitt til alle pasienter for å sikre likt kaloriinntak og daglig proteininntak i de to gruppene, i henhold til gjeldende retningslinjer (kaloriinntak på 20-25 kcal/kg/ die ± 10 %, proteininntak på 1,2 g /kg/ dag).

På tidspunktet for registreringen og under de påfølgende kontrollene vil følgende data bli registrert:

• kaloriinntak i uken før besøket av en tre dagers ikke-påfølgende matdagbok;
• høyde, vekt, kroppsmasseindeks
• kroppssammensetning ved bioelektrisk impedansanalyse bioimmunoassay (BIA)
• muskelfunksjon evaluert ved 6-minutters gangtest (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT, e l'Hand grip Test (HG).
• biokjemiske og metabolske parametere
• farmakologisk terapi Under studien vil kliniske komplikasjoner (sykehusinnleggelser, infeksjonshendelser, begynnelse av komorbiditet) bli registrert.

I løpet av studien vil toleransen til tilskuddet (analog-visuell skala), overholdelse av absorpsjon og eventuell intoleranse eller sekundære bivirkninger bli oppdaget.

Randomisering: Pasienter er randomisert til gruppe 1 - placebo (eller kontrollgruppe) og gruppe 2 - tilskudd (eller behandlingsgruppe)

Placebo vil være 1gr mannitol to ganger daglig. Tilskudd vil være HMB 1,5 g oppløst to ganger daglig. Tilskudd/placebo gis i 12 uker.