Suplementacja beta-hydroksy-beta-metylomaślanem i aktywność fizyczna w marskości wątroby: badanie kontrolowane (HMB)

1. Wprowadzenie Zmiany stanu odżywienia są częstym powikłaniem u pacjentów z marskością wątroby. Częstość występowania niedożywienia jest związana z ciężkością choroby i jest zgłaszana przez 65-90% pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby. Najważniejszym elementem niedożywienia jest postępująca i uogólniona utrata masy ciała, rozumiana jako sarkopenia.

   W kilku badaniach wykazano, że sarkopenia stanowi negatywny czynnik prognostyczny przeżycia u pacjentów z marskością wątroby. Inne badania wykazały, że sarkopenia jest niezależnym predyktorem powikłań nadciśnienia wrotnego.

   Z tych powodów i jako stan podlegający modyfikacji, identyfikacja i leczenie sarkopenii u pacjentów jest bardzo ważne dla ich rokowania.

   Sarkopenia w marskości wątroby występuje w wyniku wzrostu proteolizy lub zmniejszenia syntezy białek lub połączenia tych dwóch mechanizmów. Zmiany w szlakach molekularnych, które obejmują regulację tych mechanizmów, nie są do końca poznane. Ostatnie badania doprowadziły do ​​identyfikacji zwiększonej ekspresji miostatyny, członka nadrodziny transformującego czynnika wzrostu ß, w mięśniach szkieletowych w zwierzęcych modelach uszkodzenia wątroby oraz w osoczu pacjentów z marskością wątroby, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy białek. Ponadto miostatyna jest w stanie badać kinazę białkową aktywowaną przez AMP 5' kinazę białkową (AMPK), inhibitor sygnalizacji ssaczego celu rapamycyny (mTOR), kluczowego regulatora syntezy białek.

   W populacjach niedożywionych pacjentów bez marskości wątroby korzyści płynące z terapii ukierunkowanej na poprawę niedożywienia uwypuklają zmniejszoną śmiertelność, infekcje, ogólnoustrojowe reakcje zapalne i pobyt w szpitalu. W przypadku pacjentów z marskością wątroby szczegółowe badania w tym zakresie są ograniczone wielkością kohorty i projektem badania, a nie ma skutecznych terapii, głównie ze względu na fakt, że mechanizmy utraty mięśni w marskości wątroby nie są jeszcze dobrze poznane. Ponadto punkty końcowe tych badań są niejednorodne (odzyskanie siły mięśniowej, ustąpienie sarkopenii, śmiertelność, powikłania nadciśnienia wrotnego itp.). W badaniu, w którym stosowano odżywczy suplement dojelitowy, autorzy zaobserwowali niewielką poprawę parametrów żywieniowych, ale nie stwierdzili statystycznie istotnych różnic w zachorowalności i śmiertelności między dwiema grupami pacjentów. Lepsze wyniki odnotowano w badaniach klinicznych, w których stosowano nocne wsparcie żywieniowe, w większości przypadków reprezentowane przez aminokwasy rozgałęzione (BCAA) (leucynę, izoleucynę i walinę). Ten rodzaj interwencji przyniósł poprawę wykorzystania substratów energetycznych w krótkim okresie i poprawę niektórych parametrów żywieniowych w długim okresie.

   Beta hydroksy-beta-metylomaślan (HMB) jest metabolitem leucyny o potencjale zwiększania wydajności mięśni i tropizmu. Badania przeprowadzone na eksperymentalnych modelach kacheksji wykazały zwiększoną fosforylację i aktywację mTOR wtórną do stosowania HMB. Badania eksperymentalne przeprowadzone na kulturach komórkowych mioblastów wykazały również zwiększoną ekspresję insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) wtórną do leczenia HMB. Odkrycia te potwierdzają anaboliczne właściwości HMB. Wykazano również rolę HMB w supresji proteolizy poprzez hamowanie szlaku ubikwityna-proteasom w modelach kacheksji nowotworowej oraz wpływ na osłabienie zaników mięśniowych wtórnych do steroidoterapii. Połączenie właściwości anabolicznych ukierunkowanych na mTOR i antyproteolitycznych sprawia, że ​​HMB może być skutecznym suplementem w leczeniu sarkopenii u pacjenta z marskością wątroby. Obecnie w piśmiennictwie brak jest danych dotyczących stosowania HMB w tej kategorii chorych.

2. Cel badania

   Główne punkty końcowe:

   • ocenić wpływ po 3 miesiącach (T12) suplementacji HMB przez 12 tygodni u pacjentów z marskością wątroby na masę i wydolność mięśni w porównaniu z grupą pacjentów

   Cele drugorzędne to:

   • ocena wpływu suplementacji HMB na rozwój powikłań (minimalna i jawna encefalopatia wątrobowa, infekcje bakteryjne, wodobrzusze, krwawienia z przewodu pokarmowego) w porównaniu z grupą kontrolną;
   • ocena wpływu sarkopenii na liczbę przyjęć i dni hospitalizacji z powodu tych powikłań w porównaniu z grupą kontrolną;
   • identyfikacja zastępczych markerów sarkopenii poprzez przygotowanie surowicy;

   To kontrolowane badanie nie jest sponsorowane przez firmę farmaceutyczną.

3. Pacjenci Pacjenci są włączani do badania po poinformowaniu ich o celu i protokole leczenia oraz po podpisaniu pisemnej świadomej zgody.

4. Analiza statystyczna, wielkość próby i randomizacja:

   W przypadku zmiennych kategorialnych zostanie zastosowany test Person-Chi-kwadrat lub test Fischera. W przypadku zmiennych ciągłych zastosowany zostanie test Manna-Whitneya. Zostanie zastosowana analiza wariancji ANOVA, po której nastąpi „test t”, gdy zostaną zaznaczone znaczące różnice. Wartości str

   Randomizacja bloków, składająca się z 4 osobników na blok, została przeprowadzona w stosunku 1: 1 przy użyciu liczb losowych wygenerowanych przez niezależnego statystyka (wersja SPSS 16.0). Znajomość kodu randomizacji była ograniczona do lekarza.

   Chociaż nie ma dowodów na suplementację HMB u pacjentów z marskością wątroby, w oparciu o wcześniej opisane zmiany masy mięśniowej w populacji osób starszych, naszym celem jest przeprowadzenie badania pilotażowego, do którego zostanie włączonych 20 pacjentów na grupę.

5. Protokół badania:

Rejestracja będzie zawierać główne dane kliniczne i biochemiczne pacjentów.

Wszystkim pacjentom zostanie udzielone poradnictwo żywieniowe, aby zapewnić zbliżoną kaloryczność i dobową podaż białka w obu grupach, zgodnie z aktualnymi wytycznymi (spożycie kalorii 20-25 kcal/kg/mc ± 10%, spożycie białka 1,2 g /kg/ dzień).

Podczas rejestracji i podczas kolejnych kontroli rejestrowane będą następujące dane:

• spożycie kalorii w tygodniu poprzedzającym wizytę w trzydniowym dzienniczku żywieniowym nie następującym po sobie;
• wzrost, waga, wskaźnik masy ciała
• skład ciała za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej test bioimmunologiczny (BIA)
• funkcje mięśni oceniane za pomocą testu 6-minutowego marszu (6MWT), testu Timed Up and Go-TUGT), testu l'Hand grip Test (HG).
• parametry biochemiczne i metaboliczne
• leczenie farmakologiczne Podczas badania rejestrowane będą powikłania kliniczne (przyjęcia do szpitala, zdarzenia infekcyjne, początek chorób współistniejących).

Podczas badania zostanie wykryta tolerancja suplementu (skala analogowo-wizualna), przestrzeganie wchłaniania oraz ewentualna nietolerancja lub wtórne działania niepożądane.

Randomizacja: Pacjenci są losowo przydzielani do Grupy 1 – placebo (lub grupa kontrolna) i Grupy 2 – suplementacja (lub grupa leczona)

Placebo to 1 gr mannitolu dwa razy dziennie. Suplementacją będzie HMB 1,5 g rozpuszczone dwa razy dziennie. Suplementacja/placebo będzie zapewniona przez 12 tygodni.