Beeta-hydroksi-beeta-metyylibutyraattilisä ja fyysinen aktiivisuus maksakirroosissa: kontrolloitu koe (HMB)

1. Johdanto Ravitsemustilan muutokset ovat usein komplikaatio kirroosipotilailla. Aliravitsemuksen esiintyvyys liittyy taudin vakavuuteen ja sitä on raportoitu 65–90 % pitkälle edenneestä kirroosista. Aliravitsemuksen merkittävin osatekijä on progressiivinen ja yleinen painonmenetys, joka ymmärretään sarkopeniaksi.

   Useat tutkimukset ovat raportoineet, että sarkopenia edustaa negatiivista ennustetekijää eloonjäämiselle potilailla, joilla on maksakirroosi. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että sarkopenia on itsenäinen portaaliverenpaineen komplikaatioiden ennustaja.

   Näistä syistä ja koska tila on muunnettavissa, sarkopenian tunnistaminen ja hoito potilailla on erittäin tärkeää heidän ennusteensa kannalta.

   Maksakirroosissa esiintyvä sarkopenia johtuu proteolyysin lisääntymisestä tai proteiinisynteesin vähenemisestä tai näiden kahden mekanismin yhdistelmästä. Muutoksia molekyylipoluissa, joihin liittyy näiden mekanismien säätely, ei tunneta täysin. Viimeaikaiset tutkimukset ovat johtaneet transformoivan kasvutekijä ß -superperheen jäsenen myostatiinin lisääntyneen ilmentymisen tunnistamiseen luurankolihaksissa maksavaurioiden eläinmalleissa ja kirroosipotilaiden plasmassa, mistä seuraa proteiinisynteesin esto. Lisäksi myostatiini pystyy tutkimaan proteiinikinaasin 5' AMP-aktivoitua proteiinikinaasia (AMPK), joka estää rapamysiinin (mTOR) signaloinnin, joka on proteiinisynteesin avainsäätelijä.

   I ei-kirroosia sairastavien aliravittujen potilaiden populaatioissa aliravitsemuksen parantamiseen tähtäävän hoidon hyödyt korostuvat kuolleisuuden, infektioiden, systeemisten tulehdusreaktioiden ja sairaalassaolojen vähenemisenä. Kirroosipotilaiden osalta erityisiä tutkimuksia tässä suhteessa rajoittaa kohortin koko ja tutkimuksen suunnittelu, eikä tehokkaita hoitoja ole olemassa, mikä johtuu pääasiassa siitä, että kirroosin lihaskadon mekanismeja ei vielä tunneta hyvin. Lisäksi näiden tutkimusten päätepisteet ovat heterogeenisiä (lihasvoiman palautuminen, sarkopenian häviäminen, kuolleisuus, portaaliverenpainetaudin komplikaatiot jne.). Tutkimuksessa, jossa käytettiin enteraalista ravintolisää, kirjoittajat havaitsivat ravitsemuksellisten parametrien vähäistä paranemista, mutta eivät löytäneet tilastollisesti merkitseviä eroja sairastuvuuden ja kuolleisuuden välillä kahden potilasryhmän välillä. Parempia tuloksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin yöllistä ravitsemustukea, joka useimmissa tapauksissa edustaa haaraketjuisia aminohappoja (BCAA) (leusiini, isoleusiini ja valiini). Tämäntyyppinen interventio on parantanut energiasubstraattien käyttöä lyhyellä aikavälillä ja parantanut joitakin ravitsemuksellisia parametreja pitkällä aikavälillä.

   Beetahydroksi-beeta-metyylibutyraatti (HMB) on leusiinimetaboliitti, joka voi lisätä lihasten suorituskykyä ja tropismia. Kahdeksian kokeellisilla malleilla tehdyt tutkimukset ovat raportoineet lisääntyneestä mTOR:n fosforylaatiosta ja aktivaatiosta HMB:n käytön seurauksena. Myoblastien soluviljelmillä tehdyt kokeelliset tutkimukset osoittivat myös insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) lisääntyneen ilmentymisen HMB-hoidon seurauksena. Nämä havainnot vahvistavat HMB:n anaboliset ominaisuudet. HMB:n rooli proteolyysin suppressiossa inhiboimalla ubikvitiini-proteasomireittiä neoplastisen kakeksian malleissa ja vaikutus steroidihoidon sekundaariseen lihasten surkastumiseen on myös osoitettu. MTOR:iin kohdistuvien anabolisten ominaisuuksien ja anti-proteolyyttisten ominaisuuksien yhdistäminen tekee HMB:stä mahdollisen tehonlisäaineen sarkopenian hoidossa kirroosipotilailla. Kirjallisuudessa ei tällä hetkellä ole tietoa HMB:n käytöstä tässä potilasryhmässä.

2. Tutkimuksen tavoite

   Ensisijaiset päätepisteet:

   • arvioida HMB-lisähoidon vaikutusta 3 kuukauden kohdalla (T12) 12 viikon ajan maksakirroosipotilailla massaan ja lihasten suorituskykyyn verrattuna potilasryhmään

   Toissijaiset tavoitteet ovat:

   • HMB-lisän vaikutuksen arviointi komplikaatioiden kehittymiseen (minimaalinen ja ilmeinen hepaattinen enkefalopatia, bakteeri-infektiot, askites, GI-verenvuoto) verrattuna kontrolliryhmään;
   • sarkopenian vaikutuksen arviointi näiden komplikaatioiden vuoksi otettujen vastaanottojen määrään ja sairaalahoitopäiviin verrattuna kontrolliryhmään;
   • sarkopenian korvikemarkkerien tunnistaminen seerumin valmistuksen avulla;

   Tätä kontrolloitua tutkimusta ei sponsoroi lääkeyhtiö.

3. Potilaat Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, kun heille on ilmoitettu hoidon tarkoituksesta ja protokollista, ja heidän on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.

4. Tilastollinen analyysi, otoskoko ja satunnaistaminen:

   Kategoristen muuttujien osalta käytetään henkilö-Chi-neliö-testiä tai Fischer-testiä. Jatkuville muuttujille käytetään Mann-Whitney-testiä. Käytetään ANOVA-varianssianalyysiä, jota seuraa "t-testi", kun merkittävät erot korostuvat. Arvot s

   Lohkojen satunnaistaminen, joka koostui 4 yksilöstä lohkoa kohden, suoritettiin suhteessa 1:1 käyttämällä riippumattoman tilastotieteilijän luomia satunnaislukuja (SPSS-versio 16.0). Satunnaistuskoodin tuntemus rajoittui lääkäriin.

   Vaikka ei ole todisteita HMB-lisän saamisesta kirroosipotilailla, mikä perustuu aiemmin kuvattuihin lihasmassan vaihteluihin iäkkäillä potilailla, pyrimme suorittamaan pilottitutkimuksen, johon otetaan mukaan 20 potilasta ryhmää kohden.

5. Tutkimuksen protokolla:

Rekisteröinti sisältää potilaiden tärkeimmät kliiniset ja biokemialliset tiedot.

Kaikille potilaille tarjotaan ravitsemusneuvontaa, jotta varmistetaan samanlainen kalorien saanti ja päivittäinen proteiinin saanti molemmissa ryhmissä nykyisten ohjeiden mukaisesti (kalorisaanti 20-25 kcal/kg/kuolo ± 10 %, proteiinin saanti 1,2 g/kg/ päivä).

Ilmoittautumisen yhteydessä ja myöhempien tarkastusten aikana tallennetaan seuraavat tiedot:

• vierailua edeltävän viikon kalorien saanti kolmen päivän ei-peräkkäisen ruokapäiväkirjan mukaan;
• pituus, paino, painoindeksi
• kehon koostumus biosähköisen impedanssianalyysin bioimmunomäärityksellä (BIA)
• lihastoiminta arvioitu 6 minuutin kävelytestillä (6MWT), Timed Up and Go -testillä-TUGT, l'Hand grip Test (HG).
• biokemialliset ja metaboliset parametrit
• farmakologinen hoito Tutkimuksen aikana kirjataan kliiniset komplikaatiot (sairaalakäynnit, infektiotapahtumat, rinnakkaissairauksien alkaminen).

Tutkimuksen aikana havaitaan lisäaineen siedettävyys (analogis-visuaalinen mittakaava), imeytymisen sitoutuminen ja mahdollinen intoleranssi tai toissijaiset haittavaikutukset.

Satunnaistaminen: Potilaat satunnaistetaan ryhmään 1 - lumelääke (tai kontrolliryhmä) ja ryhmään 2 - lisäravinto (tai hoitoryhmä)

Plasebo on 1 g mannitolia kahdesti päivässä. Täydennys on HMB 1,5 g liuotettuna kahdesti päivässä. Täydennys/plasebo annetaan 12 viikon ajan.