Suplementace beta-hydroxy-beta-methylbutyrátu a fyzická aktivita u jaterní cirhózy: kontrolovaná studie (HMB)

1. Úvod Změny nutričního stavu jsou častou komplikací u pacientů s cirhózou. Prevalence malnutrice souvisí se závažností onemocnění a u pokročilé cirhózy byla hlášena v 65–90 %. Nejvýznamnější složkou malnutrice je progresivní a generalizovaný úbytek hmoty chápaný jako sarkopenie.

   Několik studií uvádí, že sarkopenie představuje negativní prognostický faktor pro přežití u pacientů s jaterní cirhózou. Jiné studie ukázaly, že sarkopenie je nezávislým prediktorem komplikací portální hypertenze.

   Z těchto důvodů a vzhledem k tomu, že jde o modifikovatelný stav, je identifikace a léčba sarkopenie u pacientů velmi důležitá pro jejich prognózu.

   Sarkopenie u jaterní cirhózy vzniká jako důsledek zvýšení proteolýzy nebo snížení syntézy proteinů nebo kombinací obou mechanismů. Změny v molekulárních drahách, které zahrnují regulaci těchto mechanismů, nejsou zcela známy. Nedávný výzkum vedl k identifikaci zvýšené exprese myostatinu, člena superrodiny transformujícího růstového faktoru ß, v kosterním svalstvu na zvířecích modelech poškození jater a v plazmě pacientů s cirhózou s následnou inhibicí syntézy proteinů. Kromě toho je myostatin schopen zkoumat proteinkinázu 5' AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK), inhibitor signalizace savčího cíle rapamycinu (mTOR), klíčového regulátoru syntézy proteinů.

   U populací necirhotických podvyživených pacientů jsou přínosy terapie zaměřené na zlepšení malnutrice zdůrazněny snížením mortality, infekcí, systémových zánětlivých reakcí a hospitalizace. U pacientů s cirhózou jsou specifické studie v tomto ohledu omezeny velikostí kohorty a designem studie a neexistují žádné účinné terapie zejména kvůli skutečnosti, že mechanismy ztráty svalů u cirhózy nejsou dosud dobře pochopeny. Kromě toho jsou cíle těchto studií heterogenní (obnovení svalové síly, vymizení sarkopenie, mortalita, komplikace portální hypertenze atd.). Ve studii, která používala nutriční enterální doplněk, autoři pozorovali mírné zlepšení nutričních parametrů, ale nezjistili žádné statisticky významné rozdíly v morbiditě a mortalitě mezi oběma skupinami pacientů. Lepší výsledky byly zaznamenány v klinických studiích, které využívaly noční nutriční podporu, ve většině případů reprezentovanou větvenými aminokyselinami (BCAA) (leucin, isoleucin a valin). Tento typ intervence přinesl zlepšení využití energetických substrátů v krátkodobém horizontu a zlepšení některých nutričních parametrů v dlouhodobém horizontu.

   Beta hydroxy-beta-methyl-butyrát (HMB) je metabolit leucinu s potenciálem zvýšit svalovou výkonnost a tropismus. Studie provedené na experimentálních modelech kachexie uvádějí zvýšenou fosforylaci a aktivaci mTOR sekundárně po použití HMB. Experimentální studie provedené na buněčných kulturách myoblastů také ukázaly zvýšenou expresi inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1) sekundárně po léčbě HMB. Tato zjištění potvrzují anabolické vlastnosti HMB. Byla také prokázána role HMB na supresi proteolýzy inhibicí ubikvitin-proteazomové dráhy v modelech neoplastické kachexie a účinek na zmírnění svalové atrofie sekundárně po terapii steroidy. Spojení anabolických vlastností zaměřených na mTOR a antiproteolytické činí HMB potenciálním účinným doplňkem pro léčbu sarkopenie u pacientů s cirhózou. V současné době nejsou v literatuře k dispozici žádné údaje o použití HMB u této kategorie pacientů.

2. Cíl studie

   Primární koncové body:

   • vyhodnotit účinek suplementace HMB po 3 měsících (T12) po dobu 12 týdnů u pacientů s jaterní cirhózou na hmotu a svalovou výkonnost ve srovnání se skupinou pacientů

   Sekundární cíle jsou:

   • posouzení vlivu suplementace HMB na rozvoj komplikací (minimální a manifestní jaterní encefalopatie, bakteriální infekce, ascites, GI krvácení) ve srovnání s kontrolní skupinou;
   • hodnocení vlivu sarkopenie na počet přijetí a dny hospitalizace pro tyto komplikace ve srovnání s kontrolní skupinou;
   • identifikace náhradních markerů sarkopenie prostřednictvím přípravy séra;

   Tato kontrolovaná studie není sponzorována farmaceutickou společností.

3. Pacienti Pacienti jsou do studie zařazeni poté, co byli informováni o účelu a protokolu léčby a potřebují podepsat písemný informovaný souhlas.

4. Statistická analýza, velikost vzorku a randomizace:

   U kategoriálních proměnných se použije Person-Chi-kvadrát test nebo Fischerův test. Pro spojité proměnné bude použit Mann-Whitney test. Bude použita analýza rozptylu ANOVA následovaná "t-testem", kdy budou zvýrazněny významné rozdíly. Hodnoty p

   Randomizace bloků sestávající ze 4 jedinců na blok byla provedena v poměru 1:1 pomocí náhodných čísel generovaných nezávislým statistikem (SPSS verze 16.0). Znalost randomizačního kódu byla omezena na lékaře.

   I když neexistují žádné důkazy o suplementaci HMB u pacientů s cirhózou, na základě dříve popsaných variací ve svalové hmotě u starší populace, naším cílem je provést pilotní studii, do které bude zařazeno 20 pacientů na skupinu.

5. Protokol ze studie:

Registrace bude obsahovat hlavní klinická a biochemická data pacientů.

Všem pacientům bude poskytnuto nutriční poradenství, aby byl zajištěn podobný kalorický a denní příjem bílkovin v obou skupinách podle aktuálních doporučení (kalorický příjem 20-25 kcal/kg/ zemře ± 10 %, příjem bílkovin 1,2 g /kg/ den).

V době zápisu a při následných kontrolách budou zaznamenány následující údaje:

• příjem kalorií v týdnu předcházejícím návštěvě třídenním nenávazným stravovacím deníkem;
• výška, váha, index tělesné hmotnosti
• složení těla pomocí analýzy bioelektrické impedance bioimunoanalýza (BIA)
• svalová funkce hodnocená 6minutovým testem chůze (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT, e l'Hand grip Test (HG).
• biochemické a metabolické parametry
• farmakologická terapie Během studie budou zaznamenávány klinické komplikace (návoz do nemocnice, infekční příhody, vznik komorbidity).

Během studie bude zjišťována snášenlivost doplňku (analogově-vizuální škála), adherence k absorpci a případná nesnášenlivost nebo sekundární nežádoucí účinky.

Randomizace: Pacienti jsou randomizováni do skupiny 1 – placebo (nebo kontrolní skupina) a skupiny 2 – suplementace (nebo léčebná skupina)

Placebem bude 1 g mannitolu dvakrát denně. Suplementací bude HMB 1,5 g rozpuštěného dvakrát denně. Suplementace/placebo bude poskytováno po dobu 12 týdnů.