Étude d'extension à long terme chez des patients atteints d'hyperoxalurie primaire (PHYOX3)

Expérimental: Étiquette ouverte

Ouvert, injection sous-cutanée mensuelle

Médicament: DCR-PHXC

Plusieurs doses fixes de DCR-PHXC par injection sous-cutanée (SC)

Autres noms:

• Nédosiran

Le taux annuel de déclin du DFGe chez les participants atteints de PH1

Évaluer l'effet du DCR PHXC sur le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) chez les participants atteints de PH1

Évaluer l'efficacité du DCR PHXC dans la réduction de la charge Uox chez les patients atteints d'HTP : TWS AUC

Aire sous la courbe normalisée pondérée dans le temps (TWS AUC) de l'Uox sur 24 heures du jour 90 au jour 180, basée sur le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3. Ce critère d'évaluation ne sera évalué que chez les participants précédemment randomisés pour recevoir un placebo dans une étude précédente sur le DCR-PHXC et les frères et sœurs pédiatriques.

L'incidence et la gravité des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des EIG associés à des lectures anormales de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du DCR PHXC lorsqu'il est administré mensuellement à des patients atteints d'hyperoxalurie (PH) primaire en raison d'un changement par rapport au départ et de résultats ECG anormaux.

Les ECG standard à 12 dérivations seront effectués en position couchée après que le sujet se soit confortablement reposé pendant 10 minutes. Les paramètres évalués seront le rythme, la fréquence ventriculaire, l'intervalle PR, la durée QRS, l'intervalle QT et l'intervalle QT corrigé (QTcF, correction de Fridericia). L'investigateur ou la personne désignée est chargé d'examiner le ou les ECG pour évaluer si les résultats se situent dans les limites normales et pour déterminer la signification clinique des résultats.

Un équipement d'acquisition ECG standardisé sera fourni à tous les sites d'essais cliniques au début de l'essai, afin d'assurer la parité entre tous les sites.

L'incidence et la gravité des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des EIG associés à des résultats d'examen physique anormaux

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du DCR PHXC lorsqu'il est administré mensuellement à des patients atteints d'hyperoxalurie (PH) primaire en fonction du changement par rapport au départ et de l'incidence des résultats anormaux à l'examen physique.

Un examen physique complet comprendra un examen complet des systèmes corporels : yeux, oreilles, nez et gorge, thorax/respiratoire, cœur/cardiovasculaire, gastro-intestinal/foie, musculosquelettique/extrémités, dermatologique/peau, thyroïde/cou, ganglions lymphatiques et neurologique. Un examen physique complet est effectué lors de la sélection, au jour 180 et si un participant termine l'étude plus tôt.

Un bref examen physique comprendra au minimum des examens thoraciques/respiratoires, cardiaques/cardiovasculaires, dermatologiques/cutanés et gastro-intestinaux/foie. Un bref examen physique sera effectué à la discrétion de l'enquêteur lors de toutes les autres visites.

L'incidence et la gravité des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des EIG associés à des signes vitaux anormaux

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du DCR PHXC lorsqu'il est administré mensuellement à des patients atteints d'hyperoxalurie (PH) primaire via le changement par rapport au départ et l'incidence de signes vitaux anormaux.

Les signes vitaux comprennent la tension artérielle, le pouls/fréquence cardiaque, la température corporelle orale et la fréquence respiratoire.

Les paramètres seront mesurés en décubitus dorsal, à l'aide d'un instrument automatisé ou manuellement, après que le participant se soit reposé confortablement pendant 10 minutes. Dans la population pédiatrique, une taille de brassard adaptée à l'âge doit être utilisée pour les mesures de la pression artérielle.

La température sera obtenue en degrés Celsius (°C), la fréquence du pouls sera comptée pendant une minute complète et enregistrée en battements par minute, et les respirations seront comptées pendant une minute complète et enregistrées en respirations par minute.

L'incidence et la gravité des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des EIG liés à des tests de laboratoire cliniques anormaux (hématologie, chimie, paramètres de coagulation et analyse d'urine)

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du DCR PHXC lorsqu'il est administré mensuellement à des patients atteints d'hyperoxalurie (PH) primaire via le changement par rapport au départ et l'incidence de tests de laboratoire cliniques anormaux.

Identifier la proportion de participants ayant un oxalate urinaire normalisé ou quasi normalisé sur 24 heures (Uox)

La proportion de participants avec un niveau d'Uox sur 24 heures (< 0,46 mmol/24 heures ou ≥ 0,46 - < 0,60 mmol/24 heures [ajusté par 1,73 m2 de surface corporelle (BSA) chez les participants âgés de < 18 ans]) à chaque heure d'évaluation tout au long de l'étude dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Pour identifier le pourcentage de participants avec un rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel ≤ LSN ou ≤ 1,5 x LSN

Le pourcentage de participants avec un rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel ≤ LSN ou ≤ 1,5 x LSN à chaque point d'évaluation tout au long de l'étude dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet de DCR-PHXC sur les événements lithiasiques chez les patients atteints d'HTP

Changement par rapport au niveau de référence du nombre d'événements de calculs sur une période de 12 mois, annuellement au cours de l'année 1, de l'année 2, etc. dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet de DCR-PHXC sur le degré de charge de calculs chez les patients atteints d'HTP

Changement par rapport à la ligne de base du niveau de charge de calculs à l'année 1, à l'année 2, etc. dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet de DCR-PHXC sur le grade de néphrocalcinose chez les patients atteints d'HTP

Changement par rapport au départ du grade de néphrocalcinose à l'année 1, à l'année 2, etc. dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'incidence de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et de l'insuffisance rénale terminale (IRT) chez les participants atteints d'HTP

Le nombre de participants atteints d'IRC sévère (GFR = 15-29 mL/min) ou d'IRT (GFR <15 mL/min) ; ajusté par 1,73 m2 de surface corporelle chez les participants âgés de < 18 ans dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Changement par rapport à la ligne de base dans le formulaire abrégé (36) Health Survey (SF-36®) dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet du DCR-PHXC sur les évaluations de la qualité de vie (QoL) chez les patients atteints d'HTP.

Le SF 36 est un ensemble de mesures génériques, cohérentes et faciles à administrer de la qualité de vie qui exploite 8 concepts de santé : fonctionnement physique, douleur corporelle, limitations de rôle dues à des problèmes de santé physique, limitations de rôle dues à des problèmes personnels ou émotionnels, bien-être, fonctionnement social, énergie/fatigue et perceptions générales de la santé. Il comprend également un élément unique qui fournit une indication du changement perçu en matière de santé. Les 36 éléments sont identiques au MOS SF 36 décrit dans Ware et Sherbourne (1992). Les participants répondent à chaque élément sur une échelle catégorielle. Les réponses catégorielles sont transformées en une plage de 0 à 100 de sorte que les scores les plus bas et les plus élevés possibles soient respectivement 0 et 100. Tous les items sont notés de manière à ce qu'un score élevé définisse un état de santé plus favorable.

Changement par rapport à la ligne de base dans l'EQ-5D-5L™ chez les adultes des sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet du DCR-PHXC sur les évaluations de la qualité de vie (QoL) chez les patients atteints d'HTP.

L'EQ-5D-5L se compose du système descriptif EQ 5D et de l'échelle visuelle analogique EQ (EQ VAS).

Le système descriptif comporte 5 dimensions : mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Chaque dimension comporte 5 niveaux : aucun problème, problèmes légers, problèmes modérés, problèmes graves et problèmes extrêmes. Les chiffres des 5 dimensions peuvent être combinés en un nombre à 5 chiffres qui décrit l'état de santé du participant.

L'EQ VAS enregistre l'état de santé auto-évalué du participant sur un VAS vertical de 20 cm, où les critères d'évaluation sont étiquetés " La meilleure santé que vous puissiez imaginer » et " La pire santé que vous puissiez imaginer ». Les participants sont invités à placer un "X" sur la ligne qui représente leur état de santé ce jour-là.

Changement par rapport à la ligne de base dans l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL™) chez les enfants des sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3

Évaluer l'effet du DCR-PHXC sur les évaluations de la qualité de vie (QoL) chez les patients atteints d'HTP.

Le PedsQL de 23 items comprend 5 items dans les dimensions du fonctionnement émotionnel, social et scolaire (santé psychosociale) et 8 items dans la dimension du fonctionnement physique (santé physique). Les éléments sont notés à l'envers sur une échelle de Likert de 0 à 4 et transformés linéairement sur une échelle de 0 à 100, de sorte que des scores plus élevés indiquent un meilleur fonctionnement et HRQOL. Les scores d'échelle sont la somme des éléments de chaque dimension, divisée par le nombre d'éléments répondus.

Évaluer l'efficacité à long terme du DCR PHXC dans la réduction de la charge Uox chez les patients atteints d'HTP

Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base en Uox sur 24 heures à chaque point de temps d'évaluation tout au long de l'étude dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3. Chez les participants randomisés pour recevoir un placebo dans une étude précédente sur le DCR-PHXC et les frères et sœurs pédiatriques, ce critère d'évaluation ne sera évalué qu'après le 6e mois

Évaluer l'efficacité à long terme du DCR-PHXC dans la réduction de la charge Uox chez les patients atteints d'HTP

Changement en pourcentage et absolu par rapport à la ligne de base du rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel à chaque point de temps d'évaluation tout au long de l'étude dans les sous-groupes de participants PH1, PH2 et PH3. Chez les frères et sœurs pédiatriques, ce paramètre ne sera évalué qu'après le mois 6

Évaluer l'effet du DCR PHXC sur l'eGFR chez les participants atteints de PH2 et PH3

Le taux annuel de déclin du DFGe chez les participants avec PH2 et PH3

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant la concentration minimale (Cmin).

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris la concentration minimale observée (Cmin)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant la concentration maximale (Tmax).

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant la demi-vie d'élimination terminale (t1/2).

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris la demi-vie d'élimination terminale (t1/2)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant la clairance.

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris la clairance (CL)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant le volume de distribution des estimations.

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris les estimations du volume de distribution (V)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant l'aire sous la courbe (AUC)

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris les paramètres secondaires de l'aire sous la courbe (AUC)

Caractériser la pharmacocinétique du DCR PHXC chez les patients atteints d'HTP en observant la concentration maximale observée (Cmax).

Paramètres pharmacocinétiques (PK) de population et/ou individuels pour le DCR PHXC, y compris la concentration maximale observée (Cmax)