Langtidsforlengelsesstudie hos pasienter med primær hyperoksaluri (PHYOX3)

Eksperimentell: Åpen etikett

Åpen etikett, månedlig subkutan injeksjon

Legemiddel: DCR-PHXC

Flere faste doser av DCR-PHXC ved subkutan (SC) injeksjon

Andre navn:

• Nedosiran

Den årlige nedgangen i eGFR hos deltakere med PH1

For å evaluere effekten av DCR PHXC på estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) hos deltakere med PH1

For å vurdere effekten av DCR PHXC for å redusere Uox-byrden hos pasienter med PH: TWS AUC

Tidsvektet standardisert areal under kurven (TWS AUC) for 24-timers Uox fra dag 90 til dag 180, basert på prosentvis endring fra baseline i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper. Dette endepunktet vil kun bli vurdert hos deltakere som tidligere er randomisert til placebo i en tidligere studie av DCR-PHXC og pediatriske søsken.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og SAE assosiert med unormale 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) avlesninger

For å evaluere sikkerheten og toleransen til DCR PHXC når det administreres månedlig til pasienter med primær hyperoksaluri (PH) via endring fra baseline og unormale EKG-funn.

Standard 12-avlednings-EKG vil bli utført i liggende stilling etter at personen har hvilet komfortabelt i 10 minutter. Parametrene som vurderes vil være rytme, ventrikkelfrekvens, PR-intervall, QRS-varighet, QT-intervall og korrigert QT-intervall (QTcF, Fridericia-korreksjon). Etterforskeren eller den utpekte er ansvarlig for å gjennomgå EKG(ene) for å vurdere om resultatene er innenfor normale grenser og for å fastslå den kliniske betydningen av resultatene.

Standardisert EKG-innsamlingsutstyr vil bli gitt til alle kliniske utprøvingssteder ved starten av forsøket, for å sikre paritet på tvers av alle steder.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og SAE assosiert med unormale fysiske undersøkelsesfunn

For å evaluere sikkerheten og toleransen til DCR PHXC når det administreres månedlig til pasienter med primær hyperoksaluri (PH) via endring fra baseline og forekomst av unormale fysiske undersøkelsesfunn.

En fullstendig fysisk undersøkelse vil inkludere en fullstendig gjennomgang av kroppens systemer: øyne, ører, nese og svelg, bryst/luftveier, hjerte/kardiovaskulær, gastrointestinal/lever, muskel-skjelett/ekstremiteter, dermatologisk/hud, skjoldbruskkjertel/hals, lymfeknuter og nevrologiske. En fullstendig fysisk undersøkelse gjøres på Screening, dag 180 og hvis en deltaker avslutter studien tidlig.

En kort fysisk undersøkelse vil minimalt omfatte bryst/luftveier, hjerte/kardiovaskulær, dermatologisk/hud og gastrointestinal/lever. En kort fysisk undersøkelse vil bli utført etter etterforskerens skjønn ved alle andre besøk.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og SAE assosiert med unormale vitale tegn

For å evaluere sikkerheten og toleransen til DCR PHXC når det administreres månedlig til pasienter med primær hyperoksaluri (PH) via endring fra baseline og forekomst av unormale vitale tegn.

Vitale tegn inkluderer blodtrykk, puls/puls, oral kroppstemperatur og respirasjonsfrekvens.

Parametre vil bli målt i liggende stilling, ved hjelp av et automatisert instrument eller manuelt, etter at deltakeren har hvilet komfortabelt i 10 minutter. I den pediatriske populasjonen bør en alderstilpasset mansjettstørrelse brukes for blodtrykksmålinger.

Temperaturen vil bli oppnådd i grader Celsius (°C), pulsfrekvensen telles i et helt minutt og registreres i slag per minutt, og respirasjonene telles i et helt minutt og registreres i pust per minutt.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og SAE relatert til unormale kliniske laboratorietester (hematologi, kjemi, koagulasjonsparametere og urinanalyse)

For å evaluere sikkerheten og toleransen til DCR PHXC når det administreres månedlig til pasienter med primær hyperoksaluri (PH) via endring fra baseline og forekomst av unormale kliniske laboratorietester.

For å identifisere andelen deltakere med normalisert eller nesten normalisert 24-timers urinoksalat (Uox)

Andelen deltakere med 24 timers Uox-nivå (< 0,46 mmol/24 timer eller ≥ 0,46 - < 0,60 mmol/24 timer [justert per 1,73 m2 kroppsoverflateareal (BSA) hos deltakere < 18 år]) ved hvert vurderingstidspunkt poeng gjennom hele studien i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å identifisere prosentandelen av deltakere med punkturin-oksalat-til-kreatinin-forhold ≤ ULN eller ≤ 1,5 x ULN

Prosentandelen av deltakere med punkturin-oksalat-til-kreatinin-forhold ≤ ULN eller ≤ 1,5 x ULN ved hvert vurderingstidspunkt gjennom hele studien i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å vurdere effekten av DCR-PHXC på steinhendelser hos pasienter med PH

Endring fra baseline i antall steinarrangementer over en 12-måneders periode, årlig i år 1, år 2 osv. i PH1, PH2 og PH3 deltakerundergrupper

For å vurdere effekten av DCR-PHXC på steinbelastningsgrad hos pasienter med PH

Endring fra Baseline i steinbelastningsgraden ved år 1, år 2 osv. i PH1, PH2 og PH3 deltakerundergrupper

For å vurdere effekten av DCR-PHXC i nefrokalsinosegrad hos pasienter med PH

Endring fra baseline i nefrokalsinose-grad ved år 1, år 2 osv. i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å evaluere forekomsten av kronisk nyresykdom (CKD) og sluttstadium nyresykdom (ESRD) hos deltakere med PH

Antall deltakere med alvorlig CKD (GFR = 15-29 mL/min) eller ESRD (GFR <15 mL/min); justert per 1,73 m2 BSA hos deltakere < 18 år i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

Endring fra baseline i Short Form (36) Health Survey (SF-36®) i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å evaluere effekten av DCR-PHXC på vurderinger av livskvalitet (QoL) hos pasienter med PH.

SF 36 er et sett med generiske, sammenhengende og lett administrerte livskvalitetsmål som benytter 8 helsekonsepter: fysisk funksjon, kroppslig smerte, rollebegrensninger på grunn av fysiske helseproblemer, rollebegrensninger på grunn av personlige eller emosjonelle problemer, emosjonelle velvære, sosial fungering, energi/tretthet, og generelle helseoppfatninger. Det inkluderer også et enkelt element som gir en indikasjon på opplevd endring i helse. De 36 elementene er identiske med MOS SF 36 beskrevet i Ware og Sherbourne (1992). Deltakerne svarer på hvert element på en kategorisk skala. Kategoriske svar transformeres til et område fra 0 til 100, slik at lavest og høyest mulig poengsum er henholdsvis 0 og 100. Alle elementer skåres slik at en høy score definerer en mer gunstig helsetilstand.

Endring fra baseline i EQ-5D-5L™ hos voksne i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å evaluere effekten av DCR-PHXC på vurderinger av livskvalitet (QoL) hos pasienter med PH.

EQ-5D-5L består av EQ 5D beskrivende system og EQ visuell analog skala (EQ VAS).

Det beskrivende systemet har 5 dimensjoner: mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Hver dimensjon har 5 nivåer: ingen problemer, små problemer, moderate problemer, alvorlige problemer og ekstreme problemer. Sifrene for de 5 dimensjonene kan kombineres til et 5-sifret tall som beskriver deltakerens helsetilstand.

EQ VAS registrerer deltakerens selvvurderte helse på et 20 cm vertikalt VAS, der endepunktene er merket "Den beste helsen du kan forestille deg" og "Den verste helsen du kan forestille deg." Deltakerne blir bedt om å sette en "X" på linjen som representerer deres helse den dagen.

Endring fra baseline i Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) hos barn i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper

For å evaluere effekten av DCR-PHXC på vurderinger av livskvalitet (QoL) hos pasienter med PH.

PedsQL med 23 elementer består av 5 elementer i dimensjonene emosjonell, sosial og skolefunksjon (psykososial helse) og 8 elementer i dimensjonen fysisk funksjon (fysisk helse). Elementer gis omvendt poengsum på en Likert-skala fra 0 til 4 og transformeres lineært til en skala fra 0 til 100, slik at høyere poengsum indikerer bedre funksjon og HRQOL. Skalapoeng er summen av elementene i hver dimensjon, delt på antall besvarte elementer.

For å vurdere den langsiktige effekten av DCR PHXC for å redusere Uox-byrden hos pasienter med PH

Prosentvis endring fra baseline i 24-timers Uox ved hvert vurderingstidspunkt gjennom hele studien i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper. Hos de deltakerne som ble randomisert til placebo i en tidligere studie av DCR-PHXC og pediatriske søsken, vil dette endepunktet bli vurdert først etter måned 6

For å vurdere den langsiktige effekten av DCR-PHXC for å redusere Uox-byrden hos pasienter med PH

Prosent og absolutt endring fra baseline i punkturinært oksalat-til-kreatinin-forhold ved hvert vurderingstidspunkt gjennom hele studien i PH1-, PH2- og PH3-deltakerundergrupper. Hos pediatriske søsken vil dette endepunktet bli vurdert først etter måned 6

For å evaluere effekten av DCR PHXC på eGFR hos deltakere med PH2 og PH3

Den årlige nedgangen i eGFR hos deltakere med PH2 og PH3

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere minimumskonsentrasjon (Cmin).

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert minimum observert konsentrasjon (Cmin)

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere maksimal konsentrasjon (Tmax).

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert tid til maksimal konsentrasjon (Tmax)

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere terminal eliminasjonshalveringstid (t1/2).

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert terminal eliminasjonshalveringstid (t1/2)

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere clearance.

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert clearance (CL)

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere distribusjonsvolumet av estimater.

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert distribusjonsvolum (V) estimater

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere området under kurven (AUC)

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert sekundære parametere for area under the curve (AUC)

Å karakterisere PK av DCR PHXC hos pasienter med PH ved å observere maksimal observert konsentrasjon (Cmax).

Populasjons- og/eller individuelle farmakokinetiske (PK) parametere for DCR PHXC, inkludert maksimal observert konsentrasjon (Cmax)