Долгосрочное расширенное исследование у пациентов с первичной гипероксалурией (PHYOX3)

Экспериментальный: Открой надпись

Открытая этикетка, ежемесячная подкожная инъекция

Лекарство: DCR-PHXC

Множественные фиксированные дозы DCR-PHXC путем подкожной (п/к) инъекции

Другие имена:

• Недосиран

Годовой темп снижения рСКФ у участников с ЛГ1

Оценить влияние DCR PHXC на расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) у участников с ЛГ1.

Для оценки эффективности DCR PHXC в снижении нагрузки Uox у пациентов с ЛГ: TWS AUC

Взвешенная по времени стандартизированная площадь под кривой (TWS AUC) 24-часового Uox с 90-го по 180-й день, основанная на процентном изменении по сравнению с исходным уровнем в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3. Эта конечная точка будет оцениваться только у участников, ранее рандомизированных в группу плацебо в предыдущем исследовании DCR-PHXC и педиатрических братьев и сестер.

Частота и тяжесть нежелательных явлений, возникающих при лечении (TEAE), и SAE, связанных с аномальными показаниями электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях

Оценить безопасность и переносимость DCR PHXC при ежемесячном введении пациентам с первичной гипероксалурией (ЛГ) по изменению исходного уровня и отклонению от нормы на ЭКГ.

Стандартные ЭКГ в 12 отведениях будут выполняться в положении лежа на спине после того, как субъект комфортно отдохнет в течение 10 минут. Оцениваемыми параметрами будут ритм, частота желудочков, интервал PR, продолжительность QRS, интервал QT и скорректированный интервал QT (QTcF, коррекция Fridericia). Исследователь или уполномоченное лицо несет ответственность за просмотр ЭКГ, чтобы оценить, находятся ли результаты в пределах нормы, и определить клиническую значимость результатов.

Стандартизированное оборудование для регистрации ЭКГ будет предоставлено всем центрам клинических испытаний в начале исследования, чтобы обеспечить паритет во всех центрах.

Частота и тяжесть нежелательных явлений, возникающих при лечении (TEAE), и SAE, связанных с аномальными результатами физикального обследования.

Оценить безопасность и переносимость DCR PHXC при ежемесячном введении пациентам с первичной гипероксалурией (ЛГ) по изменению исходного уровня и частоте аномальных результатов физического осмотра.

Полный медицинский осмотр будет включать в себя полный обзор систем организма: глаз, ушей, носа и горла, грудной клетки/дыхательной системы, сердца/сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта/печени, опорно-двигательного аппарата/конечностей, дерматологических/кожных, щитовидной железы/шеи, лимфатических узлов и неврологический. Полный физический осмотр проводится во время скрининга, в день 180, а также в случае досрочного завершения исследования участником.

Краткий физикальный осмотр будет включать как минимум грудную клетку/дыхательную систему, сердце/сердечно-сосудистую систему, дерматологию/кожу и желудочно-кишечный тракт/печень. Краткий медицинский осмотр будет проводиться по усмотрению исследователя во время всех других посещений.

Частота и тяжесть нежелательных явлений, возникающих при лечении (TEAE), и SAE, связанных с аномальными показателями жизнедеятельности.

Оценить безопасность и переносимость DCR PHXC при ежемесячном введении пациентам с первичной гипероксалурией (ЛГ) по изменению исходного уровня и частоте аномальных показателей жизнедеятельности.

Жизненно важные признаки включают артериальное давление, пульс/частоту сердечных сокращений, температуру тела во рту и частоту дыхания.

Параметры будут измеряться в положении лежа на спине с помощью автоматического прибора или вручную после того, как участник комфортно отдохнет в течение 10 минут. В педиатрической популяции для измерения артериального давления следует использовать манжету соответствующего возрасту размера.

Температура будет измеряться в градусах Цельсия (°C), частота пульса будет подсчитываться в течение полной минуты и записываться в ударах в минуту, а частота дыхания будет подсчитываться в течение полной минуты и записываться в количестве вдохов в минуту.

Частота и тяжесть нежелательных явлений, возникающих при лечении (TEAE) и SAE, связанных с отклонениями от нормы в клинических лабораторных тестах (гематология, биохимия, параметры коагуляции и анализ мочи)

Оценить безопасность и переносимость DCR PHXC при ежемесячном введении пациентам с первичной гипероксалурией (ЛГ) по изменению исходного уровня и частоте отклонений от нормы в клинических лабораторных тестах.

Чтобы определить долю участников с нормализованным или почти нормализованным содержанием оксалатов в моче за 24 часа (Uox)

Доля участников с 24-часовым уровнем Uox (< 0,46 ммоль/24 часа или ≥ 0,46 - < 0,60 ммоль/24 часа [с поправкой на 1,73 м2 площади поверхности тела (ППТ) у участников в возрасте < 18 лет]) в каждый момент оценки точка на протяжении всего исследования в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Определить процент участников с отношением оксалатов к креатинину в разовой моче ≤ ВГН или ≤ 1,5 x ВГН.

Процент участников с соотношением оксалата и креатинина в разовой моче ≤ ВГН или ≤ 1,5 x ВГН в каждый момент времени оценки на протяжении всего исследования в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на образование камней у пациентов с ЛГ.

Изменение по сравнению с исходным уровнем количества случаев мочекаменной болезни за 12-месячный период, ежегодно в течение 1-го, 2-го года и т. д. в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на степень каменной массы у пациентов с ЛГ.

Изменение по сравнению с исходным уровнем степени каменной массы в 1-й, 2-й год и т. д. в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на степень нефрокальциноза у пациентов с ЛГ.

Изменение степени нефрокальциноза по сравнению с исходным уровнем на 1-й год, 2-й год и т. д. в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить частоту хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) у участников с ЛГ.

Количество участников с тяжелой ХБП (СКФ = 15–29 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью (СКФ <15 мл/мин); скорректировано на 1,73 м2 BSA у участников в возрасте < 18 лет в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Изменение по сравнению с исходным уровнем в краткой форме (36) обследования состояния здоровья (SF-36®) в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на оценку качества жизни (КЖ) у пациентов с ЛГ.

SF 36 представляет собой набор общих, согласованных и легко применяемых показателей качества жизни, которые охватывают 8 понятий здоровья: физическое функционирование, телесная боль, ролевые ограничения из-за проблем с физическим здоровьем, ролевые ограничения из-за личных или эмоциональных проблем, эмоциональные самочувствие, социальное функционирование, энергия/усталость и общее восприятие здоровья. Он также включает один пункт, который указывает на предполагаемое изменение состояния здоровья. Эти 36 элементов идентичны MOS SF 36, описанному в Ware and Sherbourne (1992). Участники отвечают на каждый пункт по категориальной шкале. Категориальные ответы преобразуются в диапазон от 0 до 100, так что самая низкая и самая высокая возможные оценки равны 0 и 100 соответственно. Все пункты оцениваются таким образом, что высокий балл определяет более благоприятное состояние здоровья.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в EQ-5D-5L™ у взрослых в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на оценку качества жизни (КЖ) у пациентов с ЛГ.

EQ-5D-5L состоит из описательной системы EQ 5D и визуальной аналоговой шкалы EQ (EQ VAS).

Описательная система имеет 5 измерений: мобильность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Каждое измерение имеет 5 уровней: нет проблем, небольшие проблемы, умеренные проблемы, серьезные проблемы и экстремальные проблемы. Цифры для 5 параметров могут быть объединены в 5-значное число, описывающее состояние здоровья участника.

EQ VAS записывает самооценку здоровья участника на 20-сантиметровой вертикальной VAS, где конечные точки помечены как «Лучшее здоровье, которое вы можете себе представить» и «Худшее здоровье, которое вы можете себе представить». Участников просят поставить «X» на линии, обозначающей состояние их здоровья в этот день.

Изменение по сравнению с исходным уровнем педиатрической шкалы качества жизни (PedsQL™) у детей в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3

Оценить влияние DCR-PHXC на оценку качества жизни (КЖ) у пациентов с ЛГ.

PedsQL из 23 пунктов состоит из 5 пунктов в измерениях эмоционального, социального и школьного функционирования (психосоциальное здоровье) и 8 пунктов в измерении физического функционирования (физическое здоровье). Элементы оцениваются в обратном порядке по шкале Лайкерта от 0 до 4 и линейно преобразуются в шкалу от 0 до 100, так что более высокие баллы указывают на лучшее функционирование и HRQOL. Баллы по шкале представляют собой сумму пунктов в каждом измерении, разделенную на количество ответов на вопросы.

Оценить долгосрочную эффективность DCR PHXC в снижении бремени Uox у пациентов с ЛГ.

Процентное изменение 24-часового Uox по сравнению с исходным уровнем в каждый момент времени оценки на протяжении всего исследования в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3. У участников, рандомизированных в группу плацебо в предыдущем исследовании DCR-PHXC, а также у детей с братьями и сестрами, эта конечная точка будет оцениваться только через 6 месяцев.

Оценить долгосрочную эффективность DCR-PHXC в снижении бремени Uox у пациентов с ЛГ.

Процентное и абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем соотношения оксалата и креатинина в разовой моче в каждый момент времени оценки на протяжении всего исследования в подгруппах участников PH1, PH2 и PH3. У детей с братьями и сестрами эта конечная точка будет оцениваться только через 6 месяцев.

Оценить влияние DCR PHXC на рСКФ у участников с PH2 и PH3.

Годовая скорость снижения рСКФ у участников с ЛГ2 и ЛГ3

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у пациентов с ЛГ путем наблюдения за минимальной концентрацией (Cmin).

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая минимальную наблюдаемую концентрацию (Cmin)

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у пациентов с ЛГ путем наблюдения за максимальной концентрацией (Tmax).

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая время достижения максимальной концентрации (Tmax)

Охарактеризовать фармакокинетику DCR PHXC у пациентов с ЛГ, наблюдая конечный период полувыведения (t1/2).

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая терминальный период полувыведения (t1/2)

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у пациентов с ЛГ, наблюдая за клиренсом.

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая клиренс (CL)

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у больных с ЛГ, наблюдая объем распределения оценок.

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая оценки объема распределения (V)

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у пациентов с ЛГ путем наблюдения за площадью под кривой (AUC).

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая вторичные параметры площади под кривой (AUC)

Охарактеризовать ФК DCR PHXC у пациентов с ЛГ путем наблюдения за максимальной наблюдаемой концентрацией (Cmax).

Популяционные и/или индивидуальные фармакокинетические (ФК) параметры для DCR PHXC, включая максимальную наблюдаемую концентрацию (Cmax)