Langzeit-Verlängerungsstudie bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PHYOX3)

Experimental: Etikett öffnen

Offene, monatliche subkutane Injektion

Arzneimittel: DCR-PHXC

Mehrere feste Dosen von DCR-PHXC durch subkutane (SC) Injektion

Andere Namen:

• Nedosiran

Die jährliche Abnahmerate der eGFR bei Teilnehmern mit PH1

Bewertung der Wirkung von DCR PHXC auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei Teilnehmern mit PH1

Bewertung der Wirksamkeit von DCR PHXC bei der Verringerung der Uox-Belastung bei Patienten mit PH: TWS AUC

Zeitgewichtete standardisierte Fläche unter der Kurve (TWS AUC) von 24-Stunden-Uox von Tag 90 bis Tag 180, basierend auf der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Teilnehmer-Untergruppen PH1, PH2 und PH3. Dieser Endpunkt wird nur bei Teilnehmern bewertet, die zuvor in einer früheren Studie mit DCR-PHXC und pädiatrischen Geschwistern auf Placebo randomisiert worden waren.

Die Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und SAEs im Zusammenhang mit abnormalen 12-Kanal-Elektrokardiogramm-(EKG)-Werten

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DCR PHXC bei monatlicher Verabreichung an Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PH) anhand einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und abnormalen EKG-Befunden.

Standardmäßige 12-Kanal-EKGs werden in Rückenlage durchgeführt, nachdem der Proband 10 Minuten lang bequem ausgeruht hat. Die bewerteten Parameter sind Rhythmus, ventrikuläre Frequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, QT-Intervall und korrigiertes QT-Intervall (QTcF, Fridericia-Korrektur). Der Prüfer oder Beauftragte ist für die Überprüfung des/der EKG(s) verantwortlich, um zu beurteilen, ob die Ergebnisse innerhalb normaler Grenzen liegen, und um die klinische Bedeutung der Ergebnisse zu bestimmen.

Zu Beginn der Studie werden allen Standorten für klinische Studien standardisierte EKG-Erfassungsgeräte zur Verfügung gestellt, um die Parität zwischen allen Standorten sicherzustellen.

Die Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und SAEs im Zusammenhang mit abnormalen körperlichen Untersuchungsbefunden

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DCR PHXC bei monatlicher Verabreichung an Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PH) anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und der Häufigkeit abnormaler körperlicher Untersuchungsbefunde.

Eine vollständige körperliche Untersuchung umfasst eine vollständige Überprüfung der Körpersysteme: Augen, Ohren, Nase und Rachen, Brust/Atemwege, Herz/Herz-Kreislauf, Magen-Darm/Leber, Bewegungsapparat/Extremitäten, Haut/Haut, Schilddrüse/Hals, Lymphknoten usw neurologisch. Eine vollständige körperliche Untersuchung wird am Screening-Tag 180 durchgeführt und wenn ein Teilnehmer die Studie vorzeitig beendet.

Eine kurze körperliche Untersuchung umfasst mindestens Brust/Atemwege, Herz/Herz-Kreislauf, Dermatologie/Haut und Magen-Darm/Leber. Bei allen anderen Besuchen wird nach Ermessen des Prüfarztes eine kurze körperliche Untersuchung durchgeführt.

Die Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und SAEs im Zusammenhang mit abnormalen Vitalfunktionen

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DCR PHXC bei monatlicher Verabreichung an Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PH) anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und der Häufigkeit abnormaler Vitalfunktionen.

Zu den Vitalzeichen gehören Blutdruck, Puls/Herzfrequenz, orale Körpertemperatur und Atemfrequenz.

Die Parameter werden in Rückenlage mit einem automatisierten Instrument oder manuell gemessen, nachdem der Teilnehmer 10 Minuten lang bequem ausgeruht hat. Bei Kindern und Jugendlichen sollte für die Blutdruckmessung eine altersgerechte Manschettengröße verwendet werden.

Die Temperatur wird in Grad Celsius (°C) gemessen, die Pulsfrequenz wird eine ganze Minute lang gezählt und in Schlägen pro Minute aufgezeichnet, und die Atmung wird eine ganze Minute lang gezählt und in Atemzügen pro Minute aufgezeichnet.

Die Häufigkeit und Schwere behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und SAEs im Zusammenhang mit abnormalen klinischen Labortests (Hämatologie, Chemie, Gerinnungsparameter und Urinanalyse)

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DCR PHXC bei monatlicher Verabreichung an Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PH) anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und der Häufigkeit abnormaler klinischer Labortests.

Ermittlung des Anteils der Teilnehmer mit normalisiertem oder nahezu normalisiertem 24-Stunden-Oxalat im Urin (Uox)

Der Anteil der Teilnehmer mit einem 24-Stunden-Uox-Wert (< 0,46 mmol/24 Stunden oder ≥ 0,46 - < 0,60 mmol/24 Stunden [angepasst pro 1,73 m2 Körperoberfläche (BSA) bei Teilnehmern im Alter von < 18 Jahren]) zu jedem Bewertungszeitpunkt Punkt während der gesamten Studie in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Ermittlung des Prozentsatzes der Teilnehmer mit einem punktuellen Oxalat-Kreatinin-Verhältnis im Urin ≤ ULN oder ≤ 1,5 x ULN

Der Prozentsatz der Teilnehmer mit einem punktuellen Oxalat-Kreatinin-Verhältnis im Urin ≤ ULN oder ≤ 1,5 x ULN zu jedem Beurteilungszeitpunkt während der Studie in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Um die Wirkung von DCR-PHXC auf Steinereignisse bei Patienten mit PH zu beurteilen

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Anzahl der Steinereignisse über einen Zeitraum von 12 Monaten, jährlich in Jahr 1, Jahr 2 usw. in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Beurteilung der Wirkung von DCR-PHXC auf den Steinbelastungsgrad bei Patienten mit PH

Änderung des Steinbelastungsgrads im 1., 2. Jahr usw. gegenüber dem Ausgangswert in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Zur Beurteilung der Wirkung von DCR-PHXC im Nephrokalzinose-Grad bei Patienten mit PH

Änderung des Nephrokalzinose-Grades gegenüber dem Ausgangswert im 1., 2. Jahr usw. in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Bewertung der Inzidenz chronischer Nierenerkrankungen (CKD) und terminaler Nierenerkrankungen (ESRD) bei Teilnehmern mit PH

Die Anzahl der Teilnehmer mit schwerer CKD (GFR = 15–29 ml/min) oder ESRD (GFR <15 ml/min); angepasst pro 1,73 m2 BSA bei Teilnehmern im Alter von < 18 Jahren in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der Kurzform (36) Gesundheitsumfrage (SF-36®) in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Um die Wirkung von DCR-PHXC auf die Beurteilung der Lebensqualität (QoL) bei Patienten mit PH zu bewerten.

Der SF 36 ist eine Reihe allgemeiner, kohärenter und einfach zu verwaltender Maßnahmen zur Lebensqualität, die acht Gesundheitskonzepte aufgreifen: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Schmerzen, Rolleneinschränkungen aufgrund körperlicher Gesundheitsprobleme, Rolleneinschränkungen aufgrund persönlicher oder emotionaler Probleme, emotionale Wohlbefinden, soziales Funktionieren, Energie/Müdigkeit und allgemeine Gesundheitswahrnehmung. Es enthält auch ein einzelnes Element, das einen Hinweis auf die wahrgenommene Veränderung des Gesundheitszustands gibt. Die 36 Elemente sind identisch mit dem in Ware und Sherbourne (1992) beschriebenen MOS SF 36. Die Teilnehmer antworten auf jedes Item auf einer kategorialen Skala. Kategorische Antworten werden in einen Bereich von 0 bis 100 umgewandelt, sodass die niedrigste und höchste mögliche Punktzahl 0 bzw. 100 beträgt. Alle Items werden so bewertet, dass ein hoher Score einen günstigeren Gesundheitszustand definiert.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im EQ-5D-5L™ bei Erwachsenen in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Um die Wirkung von DCR-PHXC auf die Beurteilung der Lebensqualität (QoL) bei Patienten mit PH zu bewerten.

Der EQ-5D-5L besteht aus dem Beschreibungssystem EQ 5D und der visuellen Analogskala EQ (EQ VAS).

Das Beschreibungssystem umfasst fünf Dimensionen: Mobilität, Selbstfürsorge, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Unwohlsein und Angst/Depression. Jede Dimension hat 5 Stufen: keine Probleme, leichte Probleme, mäßige Probleme, schwere Probleme und extreme Probleme. Die Ziffern für die 5 Dimensionen können zu einer 5-stelligen Zahl kombiniert werden, die den Gesundheitszustand des Teilnehmers beschreibt.

Das EQ VAS zeichnet die selbstbewertete Gesundheit des Teilnehmers auf einem vertikalen 20-cm-VAS auf, wobei die Endpunkte mit „Die beste Gesundheit, die Sie sich vorstellen können“ und „Die schlechteste Gesundheit, die Sie sich vorstellen können“ gekennzeichnet sind. Die Teilnehmer werden gebeten, ein „X“ auf der Linie zu platzieren, das ihren Gesundheitszustand an diesem Tag darstellt.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) bei Kindern in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3

Um die Wirkung von DCR-PHXC auf die Beurteilung der Lebensqualität (QoL) bei Patienten mit PH zu bewerten.

Der 23 Items umfassende PedsQL besteht aus 5 Items in den Dimensionen emotionale, soziale und schulische Funktionsfähigkeit (psychosoziale Gesundheit) und 8 Items in der Dimension körperliche Funktionsfähigkeit (körperliche Gesundheit). Die Elemente werden auf einer Likert-Skala von 0 bis 4 umgekehrt bewertet und linear auf eine Skala von 0 bis 100 transformiert, sodass höhere Bewertungen auf eine bessere Funktionsfähigkeit und HRQOL hinweisen. Skalenwerte sind die Summe der Elemente in jeder Dimension, dividiert durch die Anzahl der beantworteten Elemente.

Beurteilung der langfristigen Wirksamkeit von DCR PHXC bei der Reduzierung der Uox-Belastung bei Patienten mit PH

Prozentuale Änderung des 24-Stunden-Uox gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Bewertungszeitpunkt während der Studie in den Teilnehmeruntergruppen PH1, PH2 und PH3. Bei den Teilnehmern, die in einer früheren Studie zu DCR-PHXC und pädiatrischen Geschwistern randomisiert Placebo erhielten, wird dieser Endpunkt erst nach Monat 6 bewertet

Beurteilung der langfristigen Wirksamkeit von DCR-PHXC bei der Reduzierung der Uox-Belastung bei Patienten mit PH

Prozentuale und absolute Änderung des Oxalat-Kreatinin-Verhältnisses im Urin zu jedem Beurteilungszeitpunkt während der gesamten Studie in den Untergruppen PH1, PH2 und PH3 gegenüber dem Ausgangswert. Bei pädiatrischen Geschwistern wird dieser Endpunkt erst nach dem 6. Monat bewertet

Um die Wirkung von DCR PHXC auf die eGFR bei Teilnehmern mit PH2 und PH3 zu bewerten

Die jährliche Abnahmerate der eGFR bei Teilnehmern mit PH2 und PH3

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der Mindestkonzentration (Cmin).

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich minimal beobachteter Konzentration (Cmin)

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der maximalen Konzentration (Tmax).

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax)

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der terminalen Eliminationshalbwertszeit (t1/2).

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich terminaler Eliminationshalbwertszeit (t1/2)

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der Clearance.

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich Clearance (CL)

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung des Verteilungsvolumens der Schätzungen.

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich Schätzungen des Verteilungsvolumens (V).

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der Fläche unter der Kurve (AUC)

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich sekundärer Parameter der Fläche unter der Kurve (AUC)

Charakterisierung der PK von DCR PHXC bei Patienten mit PH durch Beobachtung der maximal beobachteten Konzentration (Cmax).

Populations- und/oder individuelle pharmakokinetische (PK) Parameter für DCR PHXC, einschließlich der maximal beobachteten Konzentration (Cmax)