Étude pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité du KPL-404 chez des participants atteints de polyarthrite rhumatoïde présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie biologique ou un inhibiteur de Janus Kinase

Critère d'intégration:

• Poids corporel ≥ 40 à ≤ 100 kg pour toutes les cohortes.
• Diagnostic de PR depuis ≥ 3 mois répondant aux critères de classification 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR)/European Union League Against Rheumatism (EULAR) pour la PR et qui est classé dans la classe fonctionnelle ACR RA 1-3.
• Traitement par un traitement antirhumatismal biologique modificateur de la maladie (bDMARD) OU un inhibiteur de Janus kinase (JAKi) pour la PR pendant ≥ 3 mois et a eu une réponse inadéquate ou a dû interrompre le traitement par bDMARD OU JAKi en raison d'une intolérance ou d'une toxicité, quelle que soit la durée du traitement .

• Recevant actuellement un traitement anti-rhumatismal modificateur de la maladie synthétique conventionnel (csDMARD) ≥ 3 mois et à une dose stable pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du produit expérimental.

  1. Les csDMARDs suivants sont autorisés : méthotrexate oral ou parentéral ([MTX] ; 7,5 à 25 mg/semaine), sulfasalazine (≤ 3000 mg/jour), hydroxychloroquine (≤ 400 mg/jour), chloroquine (≤ 250 mg/jour), et léflunomide (≤ 20 mg/jour).
  2. Une combinaison de jusqu'à 2 csDMARD de fond est autorisée, à l'exception de la combinaison de MTX et de léflunomide.

• Répond à tous les critères d'activité de la maladie suivants :

  1. Au moins six articulations enflées (sur la base de 66 nombres d'articulations) et ≥ 6 articulations douloureuses (sur la base de 68 nombres d'articulations) lors des visites de dépistage et de référence ;
  2. Niveau de protéine C-réactive à haute sensibilité ≥ 5 mg/L (par le laboratoire central);
  3. Séropositivité pour le facteur rhumatoïde (FR) sérique et/ou l'anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) lors du dépistage, selon la définition de la positivité du laboratoire central.
• A terminé un schéma thérapeutique de vaccination COVID-19 autorisé approuvé localement conformément aux directives locales au moins 3 semaines avant la première dose du produit expérimental.

• Doit avoir arrêté tous les bDMARD ou JAKi avant la première dose du produit expérimental. La période de sevrage pour les bDMARD ou les JAKi avant la première dose du produit expérimental est spécifiée ci-dessous. Pour les bDMARD ou JAKi non répertoriés ci-dessous, le sevrage doit être au moins 5 fois supérieur à la demi-vie d'élimination moyenne d'un médicament :

  1. ≥ 4 semaines pour l'étanercept ;
  2. ≥ 8 semaines pour l'adalimumab, l'infliximab, le certolizumab, le golimumab, l'abatacept, le tocilizumab et le sarilumab ;
  3. ≥ 1 an pour le rituximab ;
  4. ≥ 2 semaines pour JAKi (traitement expérimental ou disponible dans le commerce).
• Signer et dater volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique indépendant/Conseil d'examen institutionnel (IRB)

Critère d'exclusion:

• Exposition préalable à tout autre agent anti-CD40/CD40L.
• Échec du traitement antérieur, réponse inadéquate ou intolérance à la fois à un bDMARD et à un JAKi.
• Corticostéroïdes injectables (y compris intra-articulaires) ou traitement par une dose > 10 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent dans les 8 semaines précédant la randomisation.
• Antécédents d'arthrite apparue avant l'âge de 16 ans ou diagnostic actuel de maladie articulaire inflammatoire autre que la polyarthrite rhumatoïde (le diagnostic actuel de syndrome de Sjögren secondaire est autorisé).
• Antécédents d'événement thromboembolique ou risque important d'événements thromboemboliques futurs
• Infection active cliniquement significative, y compris signes/symptômes évocateurs d'une infection, toute infection récurrente ou chronique importante, ou sujets à haut risque d'infection
• Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années à compter du dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus traité et considéré comme guéri.

• Antécédents de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (classe III ou IV de la New York Heart Association);
  2. Accident vasculaire cérébral récent (au cours des 6 derniers mois), infarctus du myocarde, pose d'un stent coronaire ;
  3. Hypertension non contrôlée telle que définie par une pression artérielle systolique confirmée > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg.
• Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement pertinentes ou significatives, y compris ECG avec intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 500 msec.