Studie ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van KPL-404 bij deelnemers met reumatoïde artritis met onvoldoende respons op of intolerantie voor ten minste één biologisch ziektemodificerend antireumatisch geneesmiddel of een Janus Kinase-remmer

Inclusiecriteria:

• Lichaamsgewicht ≥ 40 tot ≤ 100 kg voor alle cohorten.
• Diagnose van RA gedurende ≥ 3 maanden die voldoet aan de 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European Union League Against Rheumatism (EULAR) classificatiecriteria voor RA en die is gecategoriseerd als ACR RA functionele klasse 1-3.
• Behandeld met een biologische disease-modifying anti-rheumatic drug (bDMARD's) OF Januskinaseremmer (JAKi)-therapie voor RA gedurende ≥ 3 maanden en onvoldoende respons had of de bDMARD- OF JAKi-therapie moest staken vanwege intolerantie of toxiciteit, ongeacht de duur van de behandeling .

• Wordt momenteel behandeld met conventionele synthetische disease-modifying anti-reumatic drugs (csDMARD)-therapie ≥ 3 maanden en op een stabiele dosis gedurende ≥ 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

  1. De volgende csDMARD's zijn toegestaan: oraal of parenteraal methotrexaat ([MTX]; 7,5 tot 25 mg/week), sulfasalazine (≤ 3000 mg/dag), hydroxychloroquine (≤ 400 mg/dag), chloroquine (≤ 250 mg/dag), en leflunomide (≤ 20 mg/dag).
  2. Een combinatie van maximaal 2 achtergrond-csDMARD's is toegestaan, behalve de combinatie van MTX en leflunomide.

• Voldoet aan alle volgende criteria voor ziekteactiviteit:

  1. Zes of meer gezwollen gewrichten (op basis van 66 gewrichtsaantallen) en ≥ 6 gevoelige gewrichten (op basis van 68 gewrichtsaantallen) bij screening en basisbezoeken;
  2. Niveau van hooggevoelig C-reactief proteïne ≥ 5 mg/L (door centraal laboratorium);
  3. Seropositiviteit voor serumreumafactor (RF) en/of anti-gecitrullineerd eiwit-antilichaam (ACPA) bij screening, volgens de definitie van positiviteit van het centrale laboratorium.
• Heeft een lokaal goedgekeurd goedgekeurd COVID-19-vaccinatieschema voltooid volgens lokale richtlijnen, ten minste 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

• Moet alle bDMARD's of JAKi hebben stopgezet voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. De uitwasperiode voor bDMARD's of JAKi voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct wordt hieronder gespecificeerd. Voor bDMARD's of JAKi die hieronder niet worden vermeld, moet wash-out ten minste 5 keer de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van een geneesmiddel zijn:

  1. ≥ 4 weken voor etanercept;
  2. ≥ 8 weken voor adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab en sarilumab;
  3. ≥ 1 jaar voor rituximab;
  4. ≥ 2 weken voor JAKi (onderzoeksbehandeling of in de handel verkrijgbare behandeling).
• Vrijwillig een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen en dateren dat is goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie/Institutional Review Board (IRB)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan een ander anti-CD40/CD40L-middel.
• Eerder falen van de behandeling, onvoldoende respons of intolerantie voor zowel een bDMARD als een JAKi.
• Injecteerbare corticosteroïden (inclusief intra-articulaire) of behandeling met > 10 mg/dag dosis oraal prednison of equivalent binnen 8 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Voorgeschiedenis van enige vorm van artritis met aanvang vóór de leeftijd van 16 jaar of huidige diagnose van inflammatoire gewrichtsaandoening anders dan RA (huidige diagnose van secundair syndroom van Sjögren is toegestaan).
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen of een aanzienlijk risico op toekomstige trombo-embolische voorvallen
• Klinisch significante actieve infectie inclusief tekenen/symptomen die wijzen op infectie, significante recidiverende of chronische infectie, of personen met een hoog risico op infectie
• Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar na screening, behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals, behandeld en als genezen beschouwd.

• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

  1. Matig tot ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV);
  2. Recent (in de afgelopen 6 maanden) cerebrovasculair accident, myocardinfarct, coronaire stenting;
  3. Ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door een bevestigde systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.
• Klinisch relevante of significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG), waaronder ECG met QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc) > 500 msec.