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Crizanlizumab seul ou en association avec le nivolumab pour le glioblastome et le mélanome avec métastases cérébrales (14)

22 novembre 2023 mis à jour par: Dr. Ronnie Shapira, Sheba Medical Center

Une étude ouverte de phase 2 sur le crizanlizumab administré par voie intraveineuse seul ou en association avec le nivolumab pour le glioblastome et le mélanome avec métastases cérébrales

Une étude de phase I/II monocentrique, ouverte et non randomisée pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du crizanlizumab en monothérapie et en association avec le nivolumab chez les patients atteints de glioblastome (GB) avancé qui ont épuisé le traitement standard de soins (SOC) , les patients atteints de mélanome cérébral métastatique (MBM) et les patients atteints de GB non méthylé nouvellement diagnostiqué.

Les sujets seront examinés jusqu'à 28 jours avant le début du traitement. Les sujets éligibles seront répartis dans l'une des 3 cohortes :

Cohorte 1 : Patients atteints de mélanome métastatique avec des métastases cérébrales principalement diagnostiquées ou nouvellement en progression qui ont échoué à l'immunothérapie.

Cohorte 2 : patients atteints d'un GB récurrent ou évolutif après radiothérapie primaire et témozolomide. Les patients peuvent avoir échoué jusqu'à 2 lignes de traitement systémique antérieures (y compris le témozolomide en tant que traitement adjuvant) et sont candidats à un traitement ultérieur.

Cohorte 3 : Patients nouvellement diagnostiqués GB qui ont été évalués pour le statut de méthylation de la méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) et qui ont un promoteur MGMT non méthylé - par conséquent, ils ne sont pas candidats à un traitement d'entretien par le témozolomide.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une étude de phase I/II monocentrique, ouverte et non randomisée pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du crizanlizumab en monothérapie et en association avec le nivolumab chez les patients atteints de glioblastome (GB) avancé qui ont épuisé le traitement standard de soins (SOC) , les patients atteints de mélanome cérébral métastatique (MBM) et les patients atteints de GB non méthylé nouvellement diagnostiqué.

Les sujets seront examinés jusqu'à 28 jours avant le début du traitement. Les sujets éligibles seront répartis dans l'une des 3 cohortes :

Cohorte 1 : Patients atteints de mélanome métastatique avec des métastases cérébrales principalement diagnostiquées ou nouvellement en progression qui ont échoué à l'immunothérapie.

Cohorte 2 : patients atteints d'un GB récurrent ou évolutif après radiothérapie primaire et témozolomide. Les patients peuvent avoir échoué jusqu'à 2 lignes de traitement systémique antérieures (y compris le témozolomide en tant que traitement adjuvant) et sont candidats à un traitement ultérieur.

Cohorte 3 : Patients nouvellement diagnostiqués GB qui ont été évalués pour le statut de méthylation MGMT et qui ont un promoteur MGMT non méthylé - par conséquent, ils ne sont pas candidats à un traitement d'entretien par le témozolomide.

Les 3 premiers sujets inscrits à la Cohorte 1 et à la Cohorte 2 recevront du crizanlizumab 5 mg/kg au Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et au Cycle 1 Jour 15 (C1D15) suivi de crizanlizumab 5 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie évaluée par RECIST 1.1 et critères RANO ou toxicité intolérable. Les 8 patients suivants recevront du crizanlizumab 5 milligrammes/kilogramme (mg/kg) à C1D1 et C1D15 suivi de 5 mg/kg toutes les 4 semaines plus nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie. Les sujets continueront le traitement jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la fin de 27 cycles (2 ans). Les sujets qui terminent 2 ans de thérapie maintiendront le suivi.

Les sujets de la cohorte 3 recevront du crizanlizumab à partir de 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Les 2 premiers sujets recevront du crizanlizumab 2,5 mg/kg à C1D1 et C1D15 suivi de crizanlizumab 5 mg/kg toutes les 4 semaines. Les 6 sujets suivants recevront du crizanlizumab 5 mg/kg à C1D1 et C1D15 suivi de crizanlizumab toutes les 4 semaines. Le traitement se poursuivra jusqu'à 12 mois ou jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La sécurité et la tolérabilité seront évaluées par CTCAE v 6.0 chaque semaine pendant les 4 premières semaines, suivies d'évaluations toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines.

La réponse tumorale sera évaluée par imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale toutes les 8 semaines en utilisant les critères RANO. Les patients atteints de mélanome métastatique seront également évalués par tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominale et pelvienne toutes les 8 semaines pour l'évaluation de la maladie viscérale à l'aide de RECIST 1.1.

Les patients atteints de MBM (cohorte 1) dont la tumeur primaire/non cérébrale progresse sur RECIST 1.1 mais dont la tumeur cérébrale/les métastases présentent un bénéfice (maladie stable ou mieux), peuvent poursuivre l'étude à la discrétion de l'investigateur.

La qualité de vie sera évaluée par le Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-30) et Brain Neoplasm (QLQ BN-20) et par des tests de la fonction cognitive.

Des échantillons de tissus archivés (et une biopsie fraîche facultative), des échantillons de LCR et de sang seront prélevés pour évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la thérapie combinée et pour la recherche collatérale visant à définir des biomarqueurs pour la réponse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

33

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion de la cohorte 1 (MBM)

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois
  3. Avoir un mélanome métastatique avec des métastases cérébrales principalement diagnostiquées ou nouvellement en progression.
  4. A été traité avec 1 ligne d'immunothérapie systémique antérieure - soit une monothérapie par inhibiteur de PD-1, soit des anticorps combinés CTLA4 et PD-1, soit une autre combinaison expérimentale d'immunothérapie. Les patients atteints d'un mélanome à mutation BRAF qui ont également reçu une thérapie ciblée par mutation BRAF sont également éligibles.
  5. Ont échoué une ligne d'immunothérapie antérieure, soit en raison d'une résistance primaire, soit d'une résistance acquise.
  6. Avoir une maladie mesurable définie par les critères RECIST et avoir au moins une métastase cérébrale non irradiée auparavant d'au moins 1 cm de diamètre court. Sinon, les lésions précédemment irradiées devraient présenter une hypertrophie après la radiothérapie.
  7. Est cliniquement stable sans déficit neurologique. Les patients peuvent recevoir une corticothérapie de soutien allant jusqu'à 10 mg de prednisone ou l'équivalent.
  8. Avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
  9. Fonction organique adéquate définie par des tests sanguins pour la numération sanguine et la chimie.
  10. Femmes en âge de procréer pratiquant une méthode de contraception acceptable.

  11. Comprendre les procédures d'étude et la volonté de se conformer pendant toute la durée de l'étude et de donner un consentement éclairé écrit.

    Critère d'exclusion

  12. Thérapie stéroïdienne systémique pour les maladies cérébrales symptomatiques. Remarque : une dose équivalente à 10 mg de prednisone sera autorisée
  13. Avoir une propagation leptoméningée.
  14. Toxicité potentiellement mortelle antérieure à la monothérapie par anticorps anti-PD-1.
  15. Maladie auto-immune au cours des 2 dernières années nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
  16. Exposition antérieure au crizanlizumab ou à tout autre inhibiteur de la P-sélectine.
  17. Hémorragie cérébrale antérieure ou actuelle.
  18. Le patient a subi ou devrait subir une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
  19. Le patient avait une contre-indication à subir une IRM cérébrale.
  20. Toute autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
  21. Enceinte ou allaitante
  22. Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux dans les <21 jours suivant le début du jour 1 du traitement à l'étude.
  23. Toute contre-indication au traitement par nivolumab selon les étiquettes du produit.

Critères d'inclusion de la cohorte 2 (GB récurrent ou progressif)

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois
  3. Avoir avec Go récurrent ou persistant
  4. A reçu un traitement de première ligne avec irradiation cérébrale et témozolamide d'entretien.
  5. Maladie mesurable selon les critères RANO sur l'IRM cérébrale.
  6. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
  7. Fonction organique adéquate définie par des tests sanguins pour la numération sanguine et la chimie.
  8. Femmes en âge de procréer pratiquant une méthode de contraception acceptable.
  9. Comprendre les procédures d'étude et la volonté de se conformer pendant toute la durée de l'étude et de donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion

  1. Thérapie stéroïdienne systémique pour les maladies cérébrales symptomatiques. Remarque : une dose équivalente à 20 mg de prednisone sera autorisée
  2. Avoir une propagation leptoméningée.
  3. Toxicité potentiellement mortelle antérieure à la monothérapie par anticorps anti-PD-1.
  4. Maladie auto-immune au cours des 2 dernières années nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
  5. Exposition antérieure au crizanlizumab ou à tout autre inhibiteur de la P-sélectine.
  6. Hémorragie cérébrale antérieure ou actuelle.
  7. Le patient a subi ou devrait subir une GCSH allogénique.
  8. Le patient avait une contre-indication à subir une IRM cérébrale.
  9. Toute autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
  10. Enceinte ou allaitante
  11. Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux dans les <21 jours suivant le début du jour 1 du traitement à l'étude.
  12. Toute contre-indication au traitement par nivolumab selon les étiquettes du produit.

Critères d'inclusion de la cohorte 3 (GB non méthylés nouvellement diagnostiqués)

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
  3. GB nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé.
  4. Le résultat du test tumoral montre un type MGMT non méthylé.
  5. A reçu une irradiation cérébrale définitive.
  6. Les patients peuvent être traités avec novo TTF (optune) conformément aux normes locales.
  7. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  8. Fonction organique adéquate définie par des tests sanguins pour la numération sanguine et la chimie.
  9. Femmes en âge de procréer pratiquant une méthode de contraception acceptable.
  10. Comprendre les procédures d'étude et la volonté de se conformer pendant toute la durée de l'étude et de donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion

  1. Thérapie stéroïdienne systémique pour les maladies cérébrales symptomatiques. Remarque : une dose équivalente à 20 mg de prednisone sera autorisée
  2. Avoir une propagation leptoméningée.
  3. Toxicité potentiellement mortelle antérieure à la monothérapie par anticorps anti-PD-1.
  4. Maladie auto-immune au cours des 2 dernières années nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
  5. Exposition antérieure au crizanlizumab ou à tout autre inhibiteur de la P-sélectine.
  6. Hémorragie cérébrale antérieure ou actuelle.
  7. Le patient a subi ou devrait subir une GCSH allogénique.
  8. Le patient avait une contre-indication à subir une IRM cérébrale.
  9. Toute autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
  10. Être enceinte ou allaitante
  11. Traitement avec d'autres médicaments expérimentaux dans les <21 jours suivant le début du jour 1 du traitement à l'étude.

Toute contre-indication au traitement par nivolumab selon les étiquettes du produit

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Mélanome métastatique de la cohorte 1 avec métastases cérébrales ayant échoué à l'immunothérapie
Les 3 premiers sujets inscrits à la Cohorte 1 et à la Cohorte 2 recevront du crizanlizumab 5 mg/kg au Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et C1D15 suivi de crizanlizumab 5 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie Les 8 patients suivants recevront du crizanlizumab 5 mg /kg à C1D1 et C1D15 suivi de 5 mg/kg toutes les 4 semaines plus nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie
Médicament: Crizanlizumab-Tmca 10 MG/1 ML Solution intraveineuse [ADAKVEO]
5 mg/kg de solution injectable
Autres noms:
  • crizanlizumab
Médicament: Nivolumab 10 MG/1 ML Solution intraveineuse [OPDIVO]
Solution injectable à 3 mg/mL
Autres noms:
  • nivolumab
Expérimental: Cohorte 2 - Patients atteints de GB récurrent ou évolutif après radiothérapie et témozolamide.
Les 3 premiers sujets inscrits à la Cohorte 1 et à la Cohorte 2 recevront du crizanlizumab 5 mg/kg au Cycle 1 Jour 1 (C1D1) et C1D15 suivi de crizanlizumab 5 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie Les 8 patients suivants recevront du crizanlizumab 5 mg /kg à C1D1 et C1D15 suivi de 5 mg/kg toutes les 4 semaines plus nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie
Médicament: Crizanlizumab-Tmca 10 MG/1 ML Solution intraveineuse [ADAKVEO]
5 mg/kg de solution injectable
Autres noms:
  • crizanlizumab
Médicament: Nivolumab 10 MG/1 ML Solution intraveineuse [OPDIVO]
Solution injectable à 3 mg/mL
Autres noms:
  • nivolumab
Expérimental: Cohorte 3 : Patients nouvellement diagnostiqués GB
crizanlizumab à partir de 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Les 2 premiers sujets recevront du crizanlizumab 2,5 mg/kg à C1D1 et C1D15 suivi de crizanlizumab 5 mg/kg toutes les 4 semaines. Les 6 sujets suivants recevront du crizanlizumab 5 mg/kg à C1D1 et C1D15 suivi de crizanlizumab toutes les 4 semaines. Le traitement se poursuivra jusqu'à 12 mois ou jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Médicament: Crizanlizumab-Tmca 10 MG/1 ML Solution intraveineuse [ADAKVEO]
5 mg/kg de solution injectable
Autres noms:
  • crizanlizumab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des effets indésirables graves liés au traitement et des effets indésirables liés au système immunitaire après un traitement par le crizanlizumab seul ou en association avec le nivolumab
Délai: 48 mois
Sécurité et tolérabilité évaluées par CTCAE v 6.0
48 mois
La proportion d'événements d'arrêt de traitement liés à l'association de traitement
Délai: 48 mois
Sécurité et tolérabilité évaluées par CTCAE v 6.0
48 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse (RR) au crizanlizumab en monothérapie et en association avec le nivolumab
Délai: 48 mois
évalué par RECIST 1.1 et par les critères RANO et RANO-BM.
48 mois
Survie sans progression (SSP) des patients atteints de GB ou de MBM après un traitement par crizanlizumab en monothérapie et en association avec nivolumab
Délai: évalué toutes les 8 semaines pendant 48 mois
par IRM cérébrale et TDM du thorax/abdomen et bassin selon les critères RECIST 1.1 et RANO/RANO-BM
évalué toutes les 8 semaines pendant 48 mois
Survie globale (SG) chez les patients atteints de GB ou de MBM après traitement par crizanlizumab en monothérapie et en association avec nivolumab.
Délai: 48 mois
Survie globale (SG) de la population étudiée
48 mois
Impact du protocole de traitement sur la qualité de vie liée à la santé
Délai: évalué toutes les 6 semaines pendant 48 mois
à l'aide des questionnaires EORTC, toutes les échelles et les mesures à un seul élément varient de 0 à 100. Un score d'échelle élevé représente un niveau de réponse plus élevé. Ainsi, un score élevé pour une échelle fonctionnelle représente un niveau de fonctionnement élevé / sain, un score élevé pour l'état de santé global / QoL représente une qualité de vie élevée, mais un score élevé pour une échelle de symptômes / item représente un niveau élevé de symptomatologie / problèmes .
évalué toutes les 6 semaines pendant 48 mois
Incidence des effets indésirables graves liés au traitement et des effets indésirables liés au système immunitaire du traitement d'entretien au crizanlizumab après une irradiation du cerveau entier chez les patients atteints de GB non méthylé
Délai: 48 mois
évalué par la surveillance des événements indésirables à l'aide de la version 6.0 du CTCAE et en documentant l'arrêt et les retards du traitement de l'étude.
48 mois
Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: 48 mois
évaluée par le taux de progression chez les patients atteints de GB non méthylé traités par un traitement d'entretien au crizanlizumab après une irradiation du cerveau entier.
48 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La réponse au crizanlizumab en monothérapie et en association avec le nivolumab
Délai: 48 mois
selon les critères iRANO
48 mois
Niveaux plasmatiques des mesures de Crizanlizumab
Délai: pendant le premier cycle de traitement aux points temporels suivants : ligne de base (jour 1), jour 2 et jour 15.

Les taux plasmatiques de Crizanlizumab seront mesurés. Les paramètres suivants seront calculés : concentration plasmatique maximale (pic) du médicament (Cmax), aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps t (ASC0-t), aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (ASC0-∞), le temps de résidence moyen (MRT), la demi-vie d'élimination (t½), la constante de vitesse d'élimination (Kel), la clairance corporelle totale apparente du médicament à partir du plasma (Cl), le volume apparent de distribution (Vd).

évaluées par le sang pour les analyses pharmacocinétiques qui seront recueillies aux moments suivants :

  • Ligne de base (jour 1) avant l'administration et 15 min, 30 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 8 ± 1 heure après l'administration.
  • Jour 2, 20 à 24 heures après l'administration.
  • Jour 15 ± 1 avant l'administration et à 15 min, 30 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 8 ± 1 heure après l'administration.
pendant le premier cycle de traitement aux points temporels suivants : ligne de base (jour 1), jour 2 et jour 15.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sheba Medical Center

Collaborateurs

Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Director, Cancer Biology Research Center, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ronnie Shapira Frommer, Dr, Ronnie Shapira, MD Study Principal Investigator Ronnie.Shapira@sheba.health.gov.il

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 juillet 2023

Achèvement primaire (Estimé)

30 juillet 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 juillet 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 mai 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 juin 2023

Première publication (Réel)

18 juin 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

28 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 novembre 2023

Dernière vérification

1 juin 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Sheba-9411-22-RS-crizanlizumab

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Données/documents d'étude

  1. Manuscrit de Nature Communications

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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