En undersøgelse af BL-B01D1+SI-B003 i behandling af lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, nasopharyngeal carcinom og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt det informerede samtykke og følg kravene i protokollen;
2. Ingen kønsgrænse;
3. Alder: ≥18 år og ≤75 år;
4. forventet overlevelsestid ≥3 måneder;

5. Patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer såsom ikke-småcellet lungecancer og nasopharyngeal carcinom:

   Stadium I: patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer og nasopharyngealt karcinom, som fejlede standardbehandling; Trin 2: patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer eller nasopharyngealt karcinom, som fejlede standardbehandling;

   Fase 3:

   Cohort_A: Patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk EGFRwt, ALKwt ikke-småcellet lungecancer, som fejlede standardbehandling; Cohort_B: Patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk EGFRmut ikke-småcellet lungecancer, som havde svigtet EGFR TKI-behandling og ikke havde modtaget systemisk kemoterapi; Bemærk: a. Patienter var kvalificerede, hvis de blev behandlet direkte med tredjegenerations EGFR TKI, eller hvis de blev behandlet med førstegenerations eller andengenerations EGFR TKI før progression til tredjegenerations TKI; b. Hvis patienten har udviklet sig efter første og anden generations EGFR TKI-behandling, og der ikke er indikation for tredje generations EGFR TKI-behandling, er tredje generations EGFR TKI-behandling ikke nødvendig; Cohort_C: Patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk nasopharyngeal carcinom, som fejlede standardbehandling;

6. Samtykke til at levere arkiverede tumorvævsprøver eller friske vævsprøver fra primære eller metastatiske læsioner inden for 2 år; Deltagere, der ikke var i stand til at give tumorvævsprøver, kunne tilmeldes, hvis de opfyldte andre inklusions- og eksklusionskriterier efter evaluering af efterforskere.
7. Skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 definition;
8. ECOG 0 eller 1;
9. Toxicity of previous antineoplastic therapy has returned to grade 1 or less as defined by NCI-CTCAE v5.0 (except for asymptomatic laboratory abnormalities considered by investigators, such as elevated alkaline phosphatase, hyperuricemia, and elevated blood glucose; Toxicities that were judged by the investigators to be no safety risk, such as alopecia and grade 2 peripheral neurotoxicity, were excluded. Eller nedsat hæmoglobin (≥90 g/L);
10. Ingen alvorlig hjertedysfunktion, venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 %;

11. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav og opfylde følgende standarder:

    1. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥90×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), AST og ALT ≤2,5 ULN hos patienter uden levermetastaser, ASAT og ALT ≤5,0 ULN hos patienter med levermetastase;
    3. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel).
12. Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Urinprotein ≤2+ eller ≤1000mg/24 timer;
14. For præmenopausale kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart, serum eller urin skal være negativ for graviditet og skal være ikke-ammende; Alle tilmeldte patienter (mandlige eller kvindelige) blev rådet til at bruge passende barriereprævention gennem hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter endt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. For fase 3 Cohort_A blev patienter med MET 14 exon-spring, ROS1-omlejring, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion eller RET-omlejring på tidligere sekventeringsrapporter af vævsprøver eller ctDNA før underskrivelse af informeret samtykke udelukket;
2. Antineoplastisk terapi såsom kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større operationer, målrettet terapi (inklusive småmolekylære tyrosinkinasehæmmere) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis; Mitomycin og nitrosoureas blev administreret inden for 6 uger før den første dosis; Orale fluorouracil-lægemidler såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis;
3. Patienter med immunterapi i anamnesen og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis skal udelukkes;
4. Brugen af ​​immunmodulerende lægemidler, herunder men ikke begrænset til thymosin, interleukin-2, interferon osv., inden for 14 dage før den første brug af undersøgelseslægemidlet skal udelukkes;
5. Anamnese med alvorlig hjertesygdom, såsom symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjertesvigt, transmuralt myokardieinfarkt, ustabil angina osv.
6. Forlænget QT-interval (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder), komplet venstre grenblok og III-grads atrioventrikulær blokering;
7. Systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller andre kortikosteroidækvivalenter) eller immunsuppressive midler er påkrævet inden for 2 uger før undersøgelsens administration; Undtagelser omfatter inhaleret eller topisk administration af steroider eller fysiologiske erstatningsdoser af steroider for binyrebarkinsufficiens;
8. Aktive autoimmune og inflammatoriske sygdomme (f.eks. systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk terapi, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom og Hashimotos thyroiditis; Undtagelserne er type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres ved psykiatrisk sygdom og ikke-erstatningssygdomme i huden) behandling.
9. Andre maligniteter diagnosticeret inden for 5 år før den første dosis, bortset fra radikalt basalcellecarcinom, pladecellecarcinom og/eller radikalt resektionskarcinom in situ;
10. Hypertension dårligt kontrolleret af to antihypertensiva (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg);
11. Lungesygdom defineret som grad ≥3 ifølge CTCAE v5.0; Patienter med eksisterende eller en historie med interstitiel lungesygdom (ILD);
12. Ustabil dyb venetrombose, arteriel trombose og lungeemboli, der kræver medicinsk intervention inden for 6 måneder før screening; Infusionsrelateret trombose blev udelukket.
13. Patienter med massive eller symptomatiske effusioner, eller dem, der gennemgik dræning inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke;

14. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis (meningeale metastaser). Patienter, der havde modtaget behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller operation; Patienter med stabile hjernemetastaser, som var stoppet med strålebehandling eller operation 28 dage før den første dosis, var berettigede. Patienter med cancermeningitis (meningeal metastase) blev udelukket, selvom de blev behandlet og vurderet til at være stabile. Stabilitet er defineret som at opfylde følgende fire kriterier:

    1. anfaldsfri status i > 12 uger med eller uden antiepileptisk medicin;
    2. intet behov for kortikosteroider;
    3. den lange diameter af hjernemetastaser < 10 mm;
    4. stabil og asymptomatisk i mere end en måned efter behandling;
15. Patienter med en historie med allergi over for rekombinant humaniseret antistof eller human-mus kimærisk antistof eller over for en hvilken som helst ingrediens i BL-B01D1 eller SI-B003;
16. Tidligere organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (Allo-HSCT);
17. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > 103 IE/ml) eller hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV RNA > detektionsgrænse);
18. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis mv.
19. Havde deltaget i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (beregnet fra tidspunktet for sidste dosis);
20. Andre betingelser for deltagelse i forsøget blev ikke anset for passende af investigator.