Een studie van BL-B01D1+SI-B003 bij de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nasofarynxcarcinoom en andere vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig de geïnformeerde toestemming ondertekenen en de vereisten van het protocol volgen;
2. Geen geslachtslimiet;
3. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar;
4. verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;

5. Patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren zoals niet-kleincellige longkanker en nasofarynxcarcinoom:

   Stadium I: patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker en nasofarynxcarcinoom bij wie de standaardbehandeling niet aansloeg; Stadium 2: patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker of nasofarynxcarcinoom bij wie de standaardbehandeling niet aansloeg;

   Fase 3:

   Cohort_A: Patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd EGFRwt, ALKwt niet-kleincellig longcarcinoom bij wie de standaardtherapie niet aansloeg; Cohort_B: Patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde EGFRmut niet-kleincellige longkanker bij wie de EGFR TKI-therapie niet had gefaald en die geen systemische chemotherapie hadden gekregen; Opmerking: een. Patiënten kwamen in aanmerking als ze direct werden behandeld met EGFR TKI van de derde generatie, of als ze werden behandeld met EGFR TKI van de eerste of tweede generatie voordat ze overgingen op TKI van de derde generatie; B. Als de patiënt progressief is na de eerste en tweede generatie EGFR TKI-behandeling, en er geen indicatie is voor de derde generatie EGFR TKI-behandeling, is de derde generatie EGFR TKI-behandeling niet nodig; Cohort_C: Patiënten met histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom bij wie de standaardbehandeling niet aansloeg;

6. Toestemming om binnen 2 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters of verse weefselmonsters van primaire of gemetastaseerde laesies te verstrekken; Deelnemers die geen tumorweefselmonsters konden verstrekken, konden worden ingeschreven als ze na evaluatie door onderzoekers aan andere inclusie- en exclusiecriteria voldeden.
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie;
8. ECOG 0 of 1;
9. Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar graad 1 of lager zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische laboratoriumafwijkingen die door onderzoekers worden overwogen, zoals verhoogde alkalische fosfatase, hyperurikemie en verhoogde bloedglucose; Toxiciteiten die door de onderzoekers werden beoordeeld als geen veiligheidsrisico, zoals alopecia en graad 2 perifere neurotoxiciteit, werden uitgesloten. Of verlaagd hemoglobine (≥90 g/L);
10. Geen ernstige cardiale disfunctie, linkerventrikelejectiefractie ≥50%;

11. Het niveau van orgaanfunctie moet voldoen aan de volgende eisen en voldoen aan de volgende normen:

    1. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L, aantal bloedplaatjes ≥90×109/L, hemoglobine ≥90 g/L;
    2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL≤1,5 ULN), ASAT en ALAT ≤2,5 ULN bij patiënten zonder levermetastasen, ASAT en ALAT ≤5,0 ULN bij patiënten met levermetastasen;
    3. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault).
12. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Urine-eiwit ≤2+ of ≤1000mg/24u;
14. Voor premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd, serum of urine moet negatief zijn voor zwangerschap en mag geen borstvoeding geven; Alle ingeschreven patiënten (mannelijk of vrouwelijk) kregen het advies om adequate barrière-anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor fase 3 Cohort_A werden patiënten met MET 14 exon skipping, ROS1-herschikking, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie of RET-herschikking op eerdere sequencingrapporten van weefselmonsters of ctDNA voorafgaand aan ondertekening van geïnformeerde toestemming uitgesloten;
2. Antineoplastische therapie zoals chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, radicale radiotherapie, grote chirurgie, gerichte therapie (inclusief tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) vóór de eerste dosis; Mitomycine en nitrosourea werden binnen 6 weken vóór de eerste dosis toegediend; Orale fluorouracil-geneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van immunotherapie en graad ≥ 3 irAE of graad ≥ 2 immuungerelateerde myocarditis moeten worden uitgesloten;
4. Het gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz., binnen 14 dagen vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel moet worden uitgesloten;
5. Voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, zoals symptomatisch congestief hartfalen (CHF) ≥ graad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ graad 2 hartfalen, transmuraal myocardinfarct, onstabiele angina, enz.
6. Verlengd QT-interval (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen), volledig linkerbundeltakblok en III-graads atrioventriculair blok;
7. Systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of andere corticosteroïden-equivalenten) of immunosuppressiva zijn vereist binnen 2 weken vóór toediening van het onderzoek; Uitzonderingen zijn onder meer geïnhaleerde of topische toediening van steroïden of fysiologische vervangingsdoses van steroïden voor bijnierinsufficiëntie;
8. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten (bijv. systemische lupus erythematosus, psoriasis waarvoor systemische therapie nodig is, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en thyroïditis van Hashimoto; De uitzonderingen zijn diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gehouden door vervangende therapie, en huidziekten (zoals vitiligo en psoriasis) die geen systemische behandeling vereisen.
9. Andere maligniteiten gediagnosticeerd binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, behalve radicaal basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en/of radicaal resectiecarcinoom in situ;
10. Hypertensie slecht onder controle gehouden door twee antihypertensiva (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg);
11. Longziekte gedefinieerd als graad ≥3 volgens CTCAE v5.0; Patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD);
12. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie waarvoor medische interventie binnen 6 maanden vóór screening vereist is; Infusiegerelateerde trombose was uitgesloten.
13. Patiënten met massale of symptomatische effusies, of degenen die drainage hebben ondergaan binnen 4 weken voordat ze de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend;

14. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Patiënten die een behandeling voor hersenmetastasen hadden ondergaan (radiotherapie of chirurgie; patiënten met stabiele hersenmetastasen die 28 dagen voor de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie of chirurgie, kwamen in aanmerking. Patiënten met kankerachtige meningitis (meningeale metastase) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld. Stabiliteit wordt gedefinieerd als het voldoen aan de volgende vier criteria:

    1. aanvalsvrije status gedurende > 12 weken met of zonder anti-epileptica;
    2. geen behoefte aan corticosteroïden;
    3. de lange diameter van hersenmetastasen < 10 mm;
    4. stabiel en asymptomatisch gedurende meer dan een maand na de behandeling;
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor een bestanddeel van BL-B01D1 of SI-B003;
16. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (Allo-HSCT);
17. Humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIVAB) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B virusinfectie (HBV-DNA kopie aantal > 103 IE/ml) of hepatitis C virusinfectie (HCV antilichaam positief en HCV-RNA > detectielimiet);
18. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.
19. binnen 4 weken vóór de eerste dosis (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis) aan een ander klinisch onderzoek had deelgenomen;
20. Andere voorwaarden voor deelname aan het onderzoek werden door de onderzoeker niet passend geacht.