En studie av BL-B01D1+SI-B003 vid behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, nasofarynxkarcinom och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna det informerade samtycket och följ kraven i protokollet;
2. Ingen könsgräns;
3. Ålder: ≥18 år och ≤75 år;
4. förväntad överlevnadstid ≥3 månader;

5. Patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer såsom icke-småcellig lungcancer och nasofarynxkarcinom:

   Steg I: patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer och nasofarynxkarcinom som misslyckades med standardbehandling; Steg 2: patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer eller nasofarynxkarcinom som misslyckades med standardbehandling;

   Fas 3:

   Cohort_A: Patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad EGFRwt, ALKwt icke-småcellig lungcancer som misslyckades med standardbehandling; Kohort_B: Patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad EGFRmut icke-småcellig lungcancer som hade misslyckats med EGFR TKI-behandling och inte hade fått systemisk kemoterapi; Obs: a. Patienter var berättigade om de behandlades direkt med tredje generationens EGFR TKI, eller om de behandlades med första generationens eller andra generationens EGFR TKI innan progression till tredje generationens TKI; b. Om patienten har utvecklats efter första och andra generationens EGFR TKI-behandling, och det inte finns någon indikation för tredje generationens EGFR TKI-behandling, krävs inte tredje generationens EGFR TKI-behandling; Kohort_C: Patienter med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande nasofarynxkarcinom som misslyckades med standardbehandling;

6. Samtycke att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover eller färska vävnadsprover från primära eller metastaserande lesioner inom 2 år; Deltagare som inte kunde ge tumörvävnadsprover kunde registreras om de uppfyllde andra inklusions- och uteslutningskriterier efter utvärdering av utredarna.
7. Måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 definition;
8. ECOG 0 eller 1;
9. Toxiciteten för tidigare antineoplastisk terapi har återgått till grad 1 eller mindre enligt definitionen av NCI-CTCAE V5.0 (med undantag för asymptomatiska laboratorieavvikelser som betraktades av utredare, såsom förhöjda alkaliska fosfatas, hyperuricemi och förhöjd blodsvariga; toxiciteter som bedömdes av undersökarna skulle vara ingen säkerhetsrisk, såsom såsom exkluderlighet, exkluderade neurin. Eller minskat hemoglobin (≥90 g/L);
10. Ingen allvarlig hjärtdysfunktion, vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %;

11. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav och uppfylla följande standarder:

    1. Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×109/L, trombocytantal ≥90×109/L, hemoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), ASAT och ALT ≤2,5 ULN hos patienter utan levermetastaser, ASAT och ALT ≤5,0 ULN hos patienter med levermetastaser;
    3. Njurfunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (enligt Cockcrofts och Gaults formel).
12. Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Urinprotein ≤2+ eller ≤1000mg/24h;
14. För premenopausala kvinnor med fertil ålder måste ett graviditetstest utföras inom 7 dagar innan behandlingsstart, serum eller urin måste vara negativt för graviditet, och måste vara icke-ammande; Alla inskrivna patienter (män eller kvinnor) rekommenderades att använda adekvat barriärpreventivmedel under hela behandlingscykeln och i 6 månader efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. För fas 3 Cohort_A uteslöts patienter med MET 14-exonöverhoppning, ROS1-omarrangemang, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion eller RET-omläggning på tidigare sekvenseringsrapporter av vävnadsprover eller ctDNA före undertecknande av informerat samtycke;
2. Antineoplastisk terapi såsom kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålbehandling, större operation, riktad terapi (inklusive småmolekylära tyrosinkinashämmare) inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen; Mitomycin och nitrosoureas administrerades inom 6 veckor före den första dosen; Orala fluorouracilläkemedel såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen;
3. Patienter med en historia av immunterapi och grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit måste uteslutas;
4. Användning av immunmodulerande läkemedel, inklusive men inte begränsat till tymosin, interleukin-2, interferon, etc., inom 14 dagar före den första användningen av studieläkemedlet måste uteslutas;
5. Historik med allvarlig hjärtsjukdom, såsom symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjärtsvikt, transmural hjärtinfarkt, instabil angina, etc.
6. Förlängt QT-intervall (QTc > 450 msek hos män eller QTc > 470 msek hos kvinnor), komplett vänster grenblock och III-grads atrioventrikulärt block;
7. Systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison, eller andra kortikosteroidekvivalenter) eller immunsuppressiva medel krävs inom 2 veckor före administrering av studien; Undantag inkluderar inhalerad eller lokal administrering av steroider eller fysiologiska ersättningsdoser av steroider för binjurebarksvikt;
8. Aktiva autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar (t.ex. systemisk lupus erythematosus, psoriasis som kräver systemisk terapi, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom och Hashimotos tyreoidit; Undantagen är diabetes mellitus av typ I, hypotyreos som kan kontrolleras endast genom psykiatriska sjukdomar och inte ersättningssjukdomar i huden (och som inte kräver hudterapi) behandling.
9. Andra maligniteter diagnostiserade inom 5 år före den första dosen, förutom radikal basalcellscancer, skivepitelcancer och/eller radikal resektionskarcinom in situ;
10. Hypertoni dåligt kontrollerad av två antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg);
11. Lungsjukdom definierad som grad ≥3 enligt CTCAE v5.0; Patienter med existerande eller en historia av interstitiell lungsjukdom (ILD);
12. Instabil djup ventrombos, arteriell trombos och lungemboli som kräver medicinsk intervention inom 6 månader före screening; Infusionsrelaterad trombos exkluderades.
13. Patienter med massiva eller symtomatiska utgjutningar, eller de som genomgick dränering inom 4 veckor innan undertecknandet av det informerade samtycket;

14. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit (meningeala metastaser). Patienter som hade fått behandling för hjärnmetastaser (strålbehandling eller operation; Patienter med stabila hjärnmetastaser som hade slutat med strålbehandling eller operation 28 dagar före den första dosen var berättigade. Patienter med cancerös meningit (meningeal metastaser) exkluderades även om de behandlades och bedömdes vara stabila. Stabilitet definieras som att uppfylla följande fyra kriterier:

    1. anfallsfri status i > 12 veckor med eller utan antiepileptika;
    2. inget behov av kortikosteroider;
    3. den långa diametern av hjärnmetastaser < 10 mm;
    4. stabil och asymtomatisk i mer än en månad efter behandling;
15. Patienter med en historia av allergi mot rekombinant humaniserad antikropp eller chimär antikropp från människa och mus eller mot någon ingrediens i BL-B01D1 eller SI-B003;
16. Tidigare organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (Allo-HSCT);
17. Human immunbristvirusantikropp (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA-kopiatal > 103 IE/ml) eller hepatit C-virusinfektion (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > detektionsgräns);
18. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, såsom svår lunginflammation, bakteriemi, sepsis, etc.
19. Hade deltagit i en annan klinisk prövning inom 4 veckor före den första dosen (beräknat från tidpunkten för den sista dosen);
20. Övriga villkor för deltagande i prövningen ansågs inte lämpliga av utredaren.