Pembrolizumab et traitement de chimiothérapie ou aucun traitement guidé par le niveau de TIL dans les TNBC réséqués à un stade précoce (ETNA)

Critère d'intégration:

1. Comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée,
2. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans,
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1,

4. pT1b/c N0M0 TNBC confirmé histologiquement et radicalement éliminé tel que défini selon la version 8ème stade de l'AJCC TNM,

   • TNBC documenté histologiquement (statut HER2, ER et PgR négatif). La négativité de HER2 est définie par une évaluation en laboratoire local à l'aide de tests d'hybridation in situ et d'immunohistochimie selon les critères ASCO/CAP et la négativité ER/PgR est définie par une évaluation de laboratoire local < 10 % à l'aide de tests d'immunohistochimie,
   • Une tumeur primaire bilatérale et/ou multifocale est autorisée et la tumeur au stade T le plus avancé doit être utilisée pour évaluer l'éligibilité. En cas de tumeur multifocale, une confirmation pathologique du TNBC est requise pour chaque foyer,

5. Cancer du sein correctement excisé : les sujets doivent avoir subi soit une chirurgie conservatrice du sein, soit une mastectomie/mastectomie préservant le mamelon ou la peau.

   • Pour les sujets qui subissent une chirurgie mammaire conservatrice, les marges de l'échantillon réséqué doivent être histologiquement exemptes de tumeur invasive et de carcinome canalaire in situ (CCIS), tel que déterminé par le pathologiste local. Les résections pour garantir qu'il n'y a pas d'encre sur les marges de la tumeur sont autorisées. Sujets avec des marges positives pour le carcinome lobulaire in situ (CLIS) sont éligibles sans résection supplémentaire.
   • Pour les sujets qui subissent une mastectomie/mastectomie avec préservation du mamelon ou de la peau, les marges doivent être exemptes de tumeur résiduelle macroscopique. Il est recommandé que les sujets aient une marge microscopique négative conformément au protocole pathologique local,

6. Avoir subi une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle (SLNB) et/ou un curage des ganglions lymphatiques axillaires (ALND) pour l'évaluation de l'état pathologique des ganglions.

   La ou les dissections ganglionnaires axillaires doivent donner un total d'au moins six ganglions (y compris les ganglions lymphatiques axillaires réséqués au SLNB plus les ganglions lymphatiques collectés lors de la dissection ganglionnaire axillaire),

7. Au moins 4 semaines mais pas plus de 12 semaines entre la chirurgie mammaire définitive (ou la dernière chirurgie à visée curative si une résection supplémentaire est nécessaire pour un cancer du sein) et le début du traitement pour la cohorte 1 et pas plus de 12 semaines pour la cohorte 2,

8. Score TIL évalué de manière centralisée à partir d'un échantillon de tumeur chirurgical fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), à l'aide d'une lame numérique de diagnostic colorée H&E, conformément aux directives les plus récentes du groupe de travail international TIL,

   • La cohorte 1 comprendra les patients âgés de > 40 ans avec 30 % ≤ sTILs < 50 % et ceux âgés

     • 40 ans avec 30% ≤ sTILs < 75%
   • La cohorte 2 comprendra les patients âgés de > 40 ans avec des sTIL ≥ 50 % et ceux âgés de ≤ 40 ans avec des sTIL ≥ 75 %
9. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude pour la cohorte 1 et dans les 7 jours suivant l'inclusion pour la cohorte 2,

10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole pendant 3 ans après l'inclusion de la patiente. Les sujets masculins qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole pendant les traitements d'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière dose des traitements d'essai.

    Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu leurs règles depuis > 1 an,

11. Patients affiliés à la sécurité sociale (ou équivalent)- France uniquement,

12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris le traitement et les visites programmées, ainsi que les examens, y compris le suivi.

    Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets de la cohorte 1 :

13. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % évaluée par échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque,

14. Démontrer une fonction organique adéquate dans les 7 jours suivant l’inclusion

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /µL
    • Plaquettes ≥ 100 000 /µL
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Albumine ≥ 3,0 g/dL
    • Lactate déshydrogénase (LDH) < 2,5 X LSN
    • Rapport international normalisé/temps de céphaline partielle (INR/PTT) ≤ 1,5 x LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
    • Hormone stimulant la thyroïde (TSH), T4 libre (FT4) et T3 libre (FT3) dans les limites normales
    • Cortisol à 8 heures du matin dans les limites normales
    • Lipase et amylase < 3 LSN
    • Glycémie plasmatique à jeun ≤ 120 mg/dl ou 6,7 mmol/L
    • Troponine dans la plage normale

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de tumeur maligne invasive ≤ 3 ans avant la signature du consentement éclairé, sauf pour le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité,
2. Ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée au cours des 12 derniers mois,
3. a des antécédents de CCIS et/ou de CCIS qui ont été traités par toute forme de thérapie systémique, hormonale ou radiothérapie du sein ipsilatéral ; les sujets dont le CCIS/LCIS a été traité uniquement par chirurgie et/ou le CCIS controlatéral traité par radiothérapie sont autorisés à participer à l'étude,
4. Avoir reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur de lymphocytes T co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137),
5. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant l'inclusion,

6. A un diagnostic d'immunodéficience ou suit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de médicaments immunosuppresseurs (y compris la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose tumorale [anti-tumoral -TNF] alpha) dans les 7 jours précédant l'inclusion :

   • Les sujets qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits à l'étude.
   • L'utilisation de corticostéroïdes et minéralocorticoïdes inhalés est autorisée,

7. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique ; les sujets souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement sont éligibles si :

   • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance et aucune exacerbation aiguë nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine orale ou des corticostéroïdes oraux n'est survenue au cours des 12 mois précédents.
8. A des antécédents connus de virus de l’immunodéficience humaine (VIH),
9. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides,
10. A des antécédents connus de Bacillus Tuberculosis actif,
11. Les patients atteints de toute autre maladie ou affection nécessitant une hospitalisation ou incompatible avec le traitement d'essai ne sont pas éligibles,
12. Femmes enceintes ou allaitantes ou prévoyant de concevoir pendant la durée prévue de l'étude, de la visite d'inclusion jusqu'à la fin des 3 ans de suivi. Sujets masculins qui ont des rapports hétérosexuels et refusent d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole pendant les traitements d'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière dose des traitements d'essai,
13. Les patients incapables de se conformer aux obligations de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou physiques, ou qui sont incapables de comprendre le but et les procédures de l'essai,
14. Personne privée de liberté ou placée sous protection ou tutelle,

15. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.

    Critères supplémentaires de non-inclusion pour les sujets de la cohorte 1 :

16. Présente un dysfonctionnement cardiaque tel que défini par l'un des éléments suivants avant l'inclusion :

    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique NCI-CTCAE v5.0 de grade > 3 ou selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) de classe II,
    • Angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux, arythmie cardiaque grave non contrôlée par un médicament adéquat, anomalie grave de la conduction ou maladie valvulaire cliniquement significative,
    • Symptômes importants (≥ Grade 2) liés à un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou à une ischémie cardiaque,
17. Présente une hypersensibilité connue (≥ Grade 3) aux composants du traitement à l'étude ou à ses analogues,
18. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude,
19. Infection active concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB ; défini comme un ADN du VHB positif et/ou détectable par l'AgHBs) et par le virus de l'hépatite C (VHC ; défini comme un ARN du VHC positif et détectable par un Ab anti-VHC),
20. Infections graves dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris une hospitalisation pour complications d'une infection, bactériémie ou pneumonie grave,
21. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires) sont éligibles,
22. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude,
23. a des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle,
24. Participe actuellement ou a participé à un essai clinique interventionnel avec un composé ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement dans cet essai en cours.