Pembrolizumab och kemoterapi behandling eller ingen behandling vägleds av nivån av TILs i resekerade tidigt stadium av TNBC (ETNA)

Inklusionskriterier:

1. Förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan eventuella protokollspecifika procedurer utförs,
2. Män och kvinnor i åldern ≥ 18 år,
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1,

4. Histologiskt bekräftad och radikalt avlägsnad pT1b/c N0M0 TNBC enligt definition enligt AJCC TNM stadium-8:e versionen,

   • Histologiskt dokumenterad TNBC (negativ HER2-, ER- och PgR-status). HER2-negativitet definieras av lokal laboratoriebedömning med in situ hybridisering och immunhistokemiska analyser enligt ASCO/CAP-kriterier och ER/PgR-negativitet definieras av lokal laboratoriebedömning < 10 % med immunhistokemiska analyser,
   • Bilateral och/eller multifokal primär tumör är tillåten och tumören med det mest avancerade T-stadiet bör användas för att bedöma kvalificeringen. Om multifokal tumör krävs en patologisk bekräftelse av TNBC för varje fokus,

5. Tillräckligt utskuren bröstcancer: försökspersoner måste ha genomgått antingen bröstbevarande kirurgi eller mastektomi/nippel- eller hudsparande mastektomi.

   • För försökspersoner som genomgår bröstbevarande kirurgi måste marginalerna på det resekerade provet vara histologiskt fria från invasiv tumör och duktalt karcinom in situ (DCIS) enligt bestämningen av den lokala patologen. Omresektioner för att säkerställa att inget bläck på tumörmarginalerna är tillåtna. Försökspersoner med positiva marginaler för lobulärt karcinom in situ (LCIS) är berättigade utan ytterligare resektion.
   • För försökspersoner som genomgår mastektomi/nippel- eller hudsparande mastektomi måste marginalerna vara fria från grov kvarvarande tumör. Det rekommenderas att försökspersoner ska ha en negativ mikroskopisk marginal i enlighet med lokala patologiprotokoll,

6. Har genomgått sentinel lymfkörtelbiopsi (SLNB) och/eller axillär lymfkörteldissektion (ALND) för utvärdering av patologisk nodalstatus.

   Axillär nodal dissektion(er) bör ge totalt minst sex noder (inklusive de axillära lymfkörtlarna resekerade vid SLNB plus lymfkörtlarna som samlats in vid axillär nodal dissektion),

7. Minst 4 veckor men inte mer än 12 veckor mellan definitiv bröstoperation (eller den sista operationen med kurativ avsikt om ytterligare resektion krävs för bröstcancer) och behandlingsstart för kohort 1 och högst 12 veckor för kohort 2,

8. Centralt utvärderade TILs-poäng från kirurgiskt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov, med hjälp av ett H&E-färgat diagnostiskt digitalt objektglas, enligt de senaste riktlinjerna för International TILs Working Group,

   • Kohort 1 kommer att inkludera patienter i åldern > 40 år med 30 % ≤ sTILs < 50 % och de i åldern

     • 40 år med 30 % ≤ sTILs < 75 %
   • Kohort 2 kommer att inkludera patienter i åldern > 40 år med sTILs ≥ 50 % och de i åldern ≤ 40 år med sTILs ≥ 75 %
9. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiemedicin för kohort 1 och inom 7 dagar efter inkluderingen för kohort 2,

10. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda protokollspecificerade preventivmetoder i 3 år efter patientens inkludering. Män som deltar i heterosexuellt samlag måste gå med på att använda protokollspecificerade preventivmetoder under försöksbehandlingar och i minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingar.

    Kvinnor i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år,

11. Patienter anslutna till socialförsäkringssystemet (eller motsvarande) - endast Frankrike,

12. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under hela prövningen, inklusive att genomgå behandling och schemalagda besök, och undersökningar inklusive uppföljning.

    Ytterligare inklusionskriterier för ämnen i kohort 1:

13. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % bedömd med ekokardiogram eller hjärtscintigrafi,

14. Visa adekvat organfunktion inom 7 dagar efter inkluderingen

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /µL
    • Trombocyter ≥ 100 000 /µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Albumin ≥ 3,0 g/dL
    • Laktatdehydrogenas (LDH) < 2,5 X ULN
    • Internationellt normaliserat förhållande/partiell tromboplastintid (INR/PTT) ≤ 1,5 x ULN (såvida inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som protrombintiden (PT) eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
    • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), fritt T4 (FT4) och fritt T3 (FT3) inom normala intervall
    • Kortisol kl. 08.00 inom normala intervall
    • Lipas och amylas < 3 ULN
    • Fastande plasmaglukos ≤ 120 mg/dl eller 6,7 mmol/L
    • Troponin inom normalområdet

Exklusions kriterier:

1. Historik av invasiv malignitet ≤ 3 år före undertecknande av informerat samtycke, förutom för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer,
2. Efter att ha fått tidigare kemoterapi eller riktad terapi under de senaste 12 månaderna,
3. Har en tidigare historia av DCIS och/eller LCIS som behandlats med någon form av systemisk, hormonell terapi eller strålbehandling mot det ipsilaterala bröstet; försökspersoner som fick sin DCIS/LCIS behandlad endast med kirurgi och/eller kontralateral DCIS som behandlades med strålbehandling tillåts delta i studien,
4. Efter att ha fått tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137),
5. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferoner, interleukin-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före inkludering,

6. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiva läkemedel (inklusive prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörfaktoranti-kros. -TNF] alfa-medel) inom 7 dagar före inkludering:

   • Försökspersoner som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien
   • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider är tillåten,

7. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling; försökspersoner med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiska manifestationer är endast berättigade om:

   • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan.
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider och inga akuta exacerbationer som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller orala kortikosteroider har inträffat under de senaste 12 månaderna,
8. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV),
9. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation,
10. Har en känd historia av aktiv Bacillus Tuberculosis,
11. Patienter med någon annan sjukdom eller sjukdom som kräver sjukhusvistelse eller är oförenlig med prövningsbehandlingen är inte berättigade,
12. Gravida kvinnor eller ammar eller förväntar sig att bli gravida inom den beräknade varaktigheten av studien, från inklusionsbesöket till slutet av 3-årsuppföljningen. Män som deltar i heterosexuellt samlag och vägrar att använda protokollspecificerade preventivmetoder under försöksbehandlingar och i minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingar,
13. Patienter som av geografiska, sociala eller fysiska skäl inte kan uppfylla prövningsskyldigheterna, eller som inte kan förstå syftet med och procedurerna för prövningen,
14. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmyndarskap,

15. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.

    Ytterligare icke-inkluderingskriterier för ämnen i kohort 1:

16. Har hjärtdysfunktion enligt något av följande före inkluderingen:

    • Historik med NCI-CTCAE v5.0 Grad > 3 symtomatisk kongestiv hjärtsvikt eller New York Heart Association (NYHA) kriterier Klass II,
    • Angina pectoris som kräver medicin mot kärlkramp, allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering, allvarlig överledningsstörning eller kliniskt signifikant klaffsjukdom,
    • Signifikanta symtom (≥ grad 2) relaterade till vänsterkammardysfunktion eller hjärtischemi,
17. har en känd överkänslighet (≥ grad 3) mot komponenterna i studieterapin eller dess analoger,
18. har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen,
19. Samtidig infektion med aktivt hepatit B-virus (HBV; definierat som HBsAg-positivt och/eller detekterbart HBV-DNA) och hepatit C-virus (HCV; definierat som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA),
20. Allvarliga infektioner inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation,
21. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; försökspersoner som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion) är berättigade,
22. Större kirurgiska ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor före påbörjande av studiebehandling eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiebehandling,
23. har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har en aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom,
24. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en interventionell klinisk prövning med en prövningssubstans eller enhet inom 4 veckor efter den första behandlingens dos i denna aktuella prövning.