A Luspatercept (ACE-536) biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálata olyan gyermekgyógyászati ​​résztvevők körében, akiknek rendszeres vörösvértest-transzfúzióra van szükségük a béta (β)-thalassaemia miatt.

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, hogy részt vegyenek a vizsgálatban:

1. A résztvevőnek 6 év és 18 év alatti életkora kell legyen a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF)/informed assent form (IAF) aláírásának időpontjában.
2. A résztvevőnek (és adott esetben a szülőnek/törvényes képviselőnek) meg kell értenie és önkéntesen alá kell írnia az ICF/IAF-et, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést/eljárást végrehajtana.
3. A résztvevő (és adott esetben a szülő/törvényes képviselő) hajlandó és képes betartani a tanulmányút ütemtervét és a protokoll egyéb követelményeit.
4. A résztvevőnek dokumentált β-thalassaemia vagy hemoglobin/β-talaszémia diagnózissal kell rendelkeznie.

5. A résztvevőt rendszeresen transzfúzióban részesítik, a következőképpen definiálva: ≥ 4 vörösvérsejt-transzfúzió a beiratkozást megelőző 24 hétben, transzfúziómentes időszak nélkül ≥ 42 nap ebben az időszakban.

   Megjegyzés: A vizsgálat szempontjából a 2 vagy 3 egymást követő napon keresztül beadott transzfúziókat egyetlen transzfúziós esemény részének kell tekinteni. A résztvevőnek legalább 2 éves rendszeres transzfúzióval kell rendelkeznie.

6. A résztvevő Karnofsky (életkora ≥16 év) vagy Lansky (életkor < 16 év) teljesítménystátusz pontszáma ≥ 50 a szűréskor.
7. A fogamzóképes korú női gyermekeknek (FCCBP), a fogamzóképes korú nőknek (FCBP) és a pubertáskort elért férfi résztvevőknek (és adott esetben a szülőnek/törvényes képviselőnek) bele kell állniuk az orvos által jóváhagyott reproduktív oktatásba, és meg kell beszélniük a gyermekágy mellékhatásait. a reprodukciós terápia tanulmányozása.

8. Fogamzóképes korú nőstények: olyan nők, akiknél a menarche és/vagy az emlőfejlődés a Tanner 2-es vagy magasabb stádiumában érte el, és nem estek át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon, valamint a fogamzóképes korú nőstények (FCBP), akiknél szexuálisan érett nő menarche valamikor, nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, és legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), meg kell felelnie az alábbi feltételeknek (Megjegyzés: Bármilyen okból kialakuló másodlagos amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképes kort):

   • Orvosilag felügyelt, legalább 25 mIU/ml érzékenységű szérum terhességi teszteket kell végezni fogamzóképes korú nőknél (FCCBP) / fogamzóképes korú nőknél (FCBP), beleértve azokat is, akik elkötelezik magukat a teljes absztinencia mellett. A fogamzóképes korú női gyermekek/szülőképes nők (FCBP) esetében a vizsgálati terápia megkezdése előtt 2 negatív terhességi tesztet kell végezni, amelyet a vizsgáló ellenőriz. A fogamzóképes korú női gyermekeknek/termékeny korú nőknek (FCBP) bele kell egyezniük a folyamatos terhességi tesztbe a vizsgálat során, a vizsgálati kezelés és a vizsgálat befejezése után.
   • A női résztvevőknek az életkoruknak megfelelően és a helyszíni vizsgáló belátása szerint el kell kötelezniük magukat a heteroszexuális érintkezéstől való valós tartózkodás* mellett (amit havonta felül kell vizsgálni), vagy bele kell egyezniük a hatékony* használatába, és be kell tartaniuk * megszakítás nélküli fogamzásgátlás, 28 nappal az IP megkezdése előtt, a vizsgálati terápia alatt (beleértve az adagolás megszakítását is) és 12 hétig (a luspatercept átlagos terminális t1/2-ének körülbelül 5-szöröse a többszöri adagos farmakokinetikai adatok alapján) a vizsgálat abbahagyása után terápia.

9. Férfi résztvevők, az életkornak és a vizsgálati orvos belátása szerint:

   • Valódi absztinenciát* kell gyakorolnia (amit havonta felül kell vizsgálni), vagy el kell fogadnia szintetikus vagy latex óvszer használatát terhes nővel vagy fogamzóképes korú gyermekkel (FCCBP)/FCBP-vel való szexuális érintkezés során, miközben a vizsgálatban vesz részt. az adagolás megszakítása és legalább 12 hétig (a luspatercept átlagos terminális t1/2-ének körülbelül 5-szöröse a többszörös dózisú farmakokinetikai adatok alapján) az IP-kezelés megszakítása után, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át

     • A valódi absztinencia akkor elfogadható, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. [Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.] ** Megegyezés a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában, amelyek önmagukban vagy kombinációban a Pearl-index évi 1%-nál kevesebb sikertelenségét eredményezik, ha következetesen és helyesen használják a vizsgálat során. Ilyen módszerek a következők: Kombinált (ösztrogén és progeszteron/progesztin tartalmú) hormonális fogamzásgátlás: Orális; Intravaginális; Transzdermális; Csak progesztogén/progesztin hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban: Orális; Injekciós hormonális fogamzásgátlás; Beültethető hormonális fogamzásgátlás; méhen belüli eszköz (IUD) elhelyezése; méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS) elhelyezése; Kétoldali petevezeték elzáródás; Vasectomizált partner; Szexuális absztinencia.

Kizárási kritériumok:

A következők bármelyikének jelenléte kizárja a résztvevőt a vizsgálatba való beiratkozásból:

1. A résztvevőnek bármilyen jelentős egészségügyi állapota, laboratóriumi eltérése vagy pszichiátriai betegsége van, amely megakadályozná a vizsgálatban való részvételt.
2. A résztvevőnek bármilyen olyan állapota van, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amelyek elfogadhatatlan kockázatnak teszik ki a résztvevőt, ha részt vesz a vizsgálatban.
3. A résztvevőnek bármilyen olyan állapota van, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
4. A résztvevőnél hemoglobin S/β-talaszémia vagy alfa (α)-talaszémia (pl. hemoglobin H) diagnózisa van; A β-talaszémia α-talaszémiával kombinálva megengedett.

5. A résztvevőnek aktív hepatitis C (HCV) fertőzése van, amit a pozitív HCF-ribonukleinsav (RNS) teszt kellően érzékeny, vagy aktív fertőző hepatitis B (amit a hepatitis B felületi antigén (HBsAG) jelenléte igazolt) és/vagy hepatitis B vírus (HBV)-dezoxiribonukleinsav (DNS) pozitív vagy ismerten pozitív humán immunhiány vírus (HIV).

   Megjegyzés: Az antivirális terápiában részesülő résztvevőknek 2 negatív HCV-RNS tesztet kell végezniük 3 hónapos különbséggel az ICF/IAF aláírása előtt, azaz egy tesztet az antivirális terápia végén, a második tesztet pedig 3 hónappal az első teszt után.

6. A résztvevő ≤ 28 nappal a beiratkozás előtt súlyos fertőzésben szenved. Ezenkívül korábbi SARS-CoV-2 fertőzés esetén a tüneteknek teljesen meg kell szűnniük, és a vizsgáló által a klinikai vizsgálatot végző orvossal egyeztetett értékelés alapján nincs olyan szövődmény, amely nagyobb kockázatnak tenné ki a résztvevőt a vizsgálati kezelésben. .
7. A résztvevő élő COVID-19 vakcinát kapott ≤ 28 nappal a szűrés előtt.
8. A résztvevő mélyvénás trombózisban (DVT), stroke-ban vagy egyéb thromboemboliás eseményben (kivéve az eltömődött bentlakó katéterben) szenved, amely orvosi beavatkozást igényel ≤ 24 héttel a beiratkozás előtt.
9. A résztvevő ≤ 28 nappal a beiratkozás előtt krónikus antikoaguláns terápiában részesül (műtéteknél vagy magas kockázatú eljárásoknál profilaxisra használt antikoaguláns terápiák, valamint felületi vénás trombózis esetén alacsony molekulatömegű [LMW] heparin [SVT] és krónikus aszpirin megengedett).
10. A résztvevő vérlemezkeszáma > 1000 x 109/l.
11. A résztvevőnek a beiratkozást megelőző 24 héten belül rosszul kontrollált diabetes mellitusa van, amelyet rövid távú (pl. hiperozmoláris vagy ketoacidotikus krízis) és/vagy diabéteszes kardiovaszkuláris szövődmények (pl. stroke vagy miokardiális infarktus) kórtörténetében határoztak meg.
12. A résztvevő ≤ 28 nappal a beiratkozás előtt egy másik vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel kezelt.
13. A résztvevő korábban sotatercept (ACE-011) vagy luspatercept (ACE-536) expozíciója volt.
14. A résztvevő HSCT-n vagy génterápián esett át, vagy arra tervezett
15. A résztvevő erythropoiesis-stimuláló szert (ESA) használt ≤ 24 héttel a beiratkozás előtt.
16. Vaskelátképző terápia (ICT) résztvevő alkalmazása, ha a beiratkozás előtt ≤ 8 héttel kezdték meg (megengedett, ha a kezelés előtt vagy alatt > 8 héttel kezdték meg).
17. A résztvevők hidroxi-karbamid-kezelést ≤ 24 héttel a beiratkozás előtt.
18. A résztvevő terhes vagy szoptató nő.
19. A résztvevőnek kontrollálatlan magas vérnyomása van. Az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint a kontrollált magas vérnyomás ennél a protokollnál ≤ 1. fokozatnak minősül.

20. A résztvevőnek súlyos szervi károsodása van, beleértve:

    1. Tünetekkel járó splenomegalia
    2. Májbetegség, amelyben az alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) több mint háromszorosa a normál életkor felső határának (ULN)
    3. Szívbetegség, szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) 3-as vagy magasabb besorolása szerint, vagy jelentős, kezelést igénylő aritmia, vagy a felvételt követő 6 éven belül friss szívinfarktus
    4. Tüdőbetegség, beleértve a tüdőfibrózist vagy a pulmonális hipertóniát, amelyek klinikailag jelentősek

    5. A veseelégtelenség meghatározása:

       • A szérum kreatinin koron/nemen alapuló küszöbértéke, amely a Schwartz-képletből származik a GFR becsléséhez, felhasználva a Centers for Disease Control által közzétett gyermekek hosszát és termetét.
21. A résztvevőnek ≥ 3. fokozatú proteinuriája van az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint.
22. Krónikus szisztémás glükokortikoidok résztvevői alkalmazása ≤ 12 héttel a felvétel előtt (a mellékvese-elégtelenség fiziológiás helyettesítő terápiája megengedett). Egynapos glükokortikoid kezelés (pl. transzfúziós reakciók megelőzésére vagy kezelésére) megengedett.
23. A résztvevőn ≤ 12 héttel a beiratkozás előtt jelentős műtétet hajtanak végre (a résztvevőknek a beiratkozás előtt teljesen felépültek minden korábbi műtétből).
24. A résztvevőnek a kórtörténetében súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók, illetve rekombináns fehérjékkel vagy segédanyagokkal szembeni túlérzékenység szerepelt az IP-ben (lásd IB).
25. Citotoxikus szerek, immunszuppresszánsok résztvevői alkalmazása ≤ 28 nappal a beiratkozás előtt (azaz antitimocita globulin (ATG) vagy ciklosporin).

26. A résztvevőnek rosszindulatú daganata van, kivéve:

    1. Gyógyítólag eltávolított nem melanómás bőrrák.
    2. In situ gyógyítóan kezelt méhnyakrák.
    3. Egyéb szolid daganat, a vizsgáló véleménye szerint aktív betegsége nem ismert.