Estudo de segurança e farmacocinética de Luspatercept (ACE-536) em participantes pediátricos que necessitam de transfusões regulares de hemácias devido a beta (β)-talassemia.

Critério de inclusão:

Os participantes devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O participante deve ter de 6 anos a < 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (ICF)/formulário de consentimento informado (IAF).
2. O participante (e, quando aplicável, os pais/representante legal) deve entender e assinar voluntariamente um ICF/IAF antes de realizar quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
3. O participante (e quando aplicável, pai/mãe/representante legal) deseja e pode aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. O participante deve ter diagnóstico documentado de β-talassemia ou hemoglobina/β-talassemia.

5. O participante é regularmente transfundido, definido como: ≥ 4 transfusões de glóbulos vermelhos nas 24 semanas anteriores à inscrição sem período sem transfusão ≥ 42 dias durante esse período.

   Nota: Para efeitos do estudo, as transfusões administradas durante 2 ou 3 dias consecutivos são consideradas como parte de um único evento de transfusão. O participante deve ter um histórico de transfusões regulares por pelo menos 2 anos.

6. O participante tem pontuação de status de desempenho de Karnofsky (idade ≥16 anos) ou Lansky (idade < 16 anos) ≥ 50 na triagem.
7. Crianças do sexo feminino com potencial para engravidar (FCCBP), mulheres com potencial para engravidar (FCBP) e participantes do sexo masculino que atingiram a puberdade (e, quando aplicável, pais/representante legal) devem concordar em passar por educação reprodutiva aprovada pelo médico e discutir os efeitos colaterais do estudar terapia na reprodução.

8. Crianças do sexo feminino com potencial para engravidar, definidas como mulheres que atingiram a menarca e/ou desenvolvimento mamário no Estágio 2 de Tanner ou superior e não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral e mulheres com potencial para engravidar (FCBP) definidas como mulheres sexualmente maduras que atingiram menarca em algum momento, não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral e não está naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores) deve atender às seguintes condições abaixo (Nota: Amenorreia secundária de qualquer causa não exclui potencial para engravidar):

   • Testes séricos de gravidez medicamente supervisionados com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL devem ser realizados em crianças do sexo feminino em idade fértil (FCCBP)/mulheres em idade fértil (FCBP), incluindo aquelas que se comprometem com a abstinência completa. Crianças do sexo feminino com potencial para engravidar/mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Crianças do sexo feminino com potencial para engravidar/mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem concordar com o teste de gravidez contínuo durante o estudo, após o final do tratamento do estudo e o final do estudo.
   • As participantes do sexo feminino devem, de acordo com a idade e a critério do investigador do local, comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir, eficaz* * contracepção sem interrupção, 28 dias antes do início do IP, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções de dose) e por 12 semanas (aproximadamente 5 vezes o t1/2 terminal médio de luspatercept com base em dados farmacocinéticos de dose múltipla) após a descontinuação do estudo terapia.

9. Participantes do sexo masculino, de acordo com a idade e a critério do médico do estudo:

   • Deve praticar abstinência verdadeira* (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar um preservativo sintético ou de látex durante o contato sexual com uma mulher grávida ou uma criança do sexo feminino em idade fértil (FCCBP)/FCBP durante a participação no estudo, durante interrupções de dose e por pelo menos 12 semanas (aproximadamente 5 vezes o t1/2 terminal médio de luspatercept com base em dados farmacocinéticos de dose múltipla) após a descontinuação de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida

     • A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. [A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.] ** Concordância de usar métodos contraceptivos altamente eficazes que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha de um índice de Pearl inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta ao longo do estudo. Esses métodos incluem: Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona/progestina): Oral; intravaginal; Transdérmico; Progestogênio/somente progestogênio contracepção hormonal associada à inibição da ovulação: Oral; Contracepção hormonal injetável; Contracepção hormonal implantável; Colocação de dispositivo intrauterino (DIU); Colocação de sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU); Oclusão tubária bilateral; Parceiro vasectomizado; Abstinência Sexual.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um participante da inscrição no estudo:

1. O participante tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o participante de participar do estudo.
2. O participante tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o participante em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. O participante tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. O participante tem um diagnóstico de Hemoglobina S/β-talassemia ou alfa (α)-talassemia (por exemplo, Hemoglobina H); A β-talassemia combinada com α-talassemia é permitida.

5. O participante tem infecção ativa por hepatite C (HCV), conforme demonstrado por um teste positivo de HCF-ácido ribonucleico (RNS) de sensibilidade suficiente, ou hepatite B infecciosa ativa (conforme demonstrado pela presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG) e/ou vírus da hepatite B (HBV)-ácido desoxirribonucléico (DNA) positivo ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo conhecido.

   Nota: Os participantes que recebem terapias antivirais devem ter 2 testes HCV-RNA negativos 3 meses antes da assinatura do ICF/IAF, ou seja, um teste no final da terapia antiviral e o segundo teste 3 meses após o primeiro teste.

6. O participante teve infecção grave ≤ 28 dias antes da inscrição. Além disso, no caso de infecção anterior por SARS-CoV-2, os sintomas devem ter sido completamente resolvidos e, com base na avaliação do investigador em consulta com o médico do estudo clínico, não há sequelas que coloquem o participante em maior risco de receber tratamento experimental .
7. O participante recebeu uma vacina viva contra COVID-19 ≤ 28 dias antes da triagem.
8. O participante tem trombose venosa profunda (TVP), acidente vascular cerebral ou outro(s) evento(s) tromboembólico(s) (exceto cateter de demora entupido) que requer intervenção médica ≤ 24 semanas antes da inscrição.
9. O participante tem terapia anticoagulante crônica ≤ 28 dias antes da inscrição (terapias anticoagulantes usadas para profilaxia para cirurgia ou procedimentos de alto risco, bem como heparina de baixo peso molecular [LMW] para trombose venosa superficial [SVT] e aspirina crônica são permitidas).
10. O participante tem contagem de plaquetas > 1000 x 109/L.
11. O participante tem diabetes mellitus mal controlado nas 24 semanas anteriores à inscrição, conforme definido por curto prazo (por exemplo, crise hiperosmolar ou cetoacidótica) e/ou história de complicações cardiovasculares diabéticas (por exemplo, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio).
12. O participante fez tratamento com outro medicamento ou dispositivo experimental ≤ 28 dias antes da inscrição.
13. O participante teve exposição prévia a sotatercept (ACE-011) ou luspatercept (ACE-536).
14. O participante foi submetido ou está agendado para HSCT ou terapia gênica
15. O participante usou um agente estimulante da eritropoiese (ESA) ≤ 24 semanas antes da inscrição.
16. Uso do participante de terapia de quelação de ferro (TIC), se iniciado ≤ 8 semanas antes da inscrição (permitido se iniciado > 8 semanas antes ou durante o tratamento).
17. Uso do participante do tratamento com hidroxiureia ≤ 24 semanas antes da inscrição.
18. A participante está grávida ou amamentando.
19. O participante tem hipertensão não controlada. A hipertensão controlada para este protocolo é considerada ≤ Grau 1 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0.

20. O participante tem danos graves em órgãos, incluindo:

    1. Esplenomegalia sintomática
    2. Doença hepática com alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) > 3X o limite superior do normal (LSN) para a idade
    3. Doença cardíaca, insuficiência cardíaca conforme classificado pela classificação 3 ou superior da New York Heart Association (NYHA), ou arritmia significativa que requer tratamento, ou infarto do miocárdio recente dentro de 6 anos da inscrição
    4. Doença pulmonar, incluindo fibrose pulmonar ou hipertensão pulmonar clinicamente significativa

    5. Insuficiência renal definida como:

       • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo com base no limiar derivado da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de comprimento e estatura da criança publicados pelos Centros de Controle de Doenças
21. O participante tem proteinúria ≥ Grau 3 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0.
22. Uso do participante de glicocorticóides sistêmicos crônicos ≤ 12 semanas antes da inscrição (terapia de reposição fisiológica para insuficiência adrenal é permitida). O tratamento com glicocorticóides em um único dia (por exemplo, para prevenção ou tratamento de reações transfusionais) é permitido.
23. O participante fez uma cirurgia de grande porte ≤ 12 semanas antes da inscrição (os participantes devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da inscrição).
24. O participante tem história de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no IP (ver IB).
25. Uso do participante de agentes citotóxicos, imunossupressores ≤ 28 dias antes da inscrição (ou seja, globulina antitimocito (ATG) ou ciclosporina).

26. O participante tem história de malignidade com exceção de:

    1. Câncer de pele não melanoma ressecado curativamente.
    2. Carcinoma cervical in situ tratado curativamente.
    3. Outro tumor sólido sem doença ativa conhecida na opinião do investigador.