Az all-transz retinsav és az izotretinoin aeroszolos kombinált terápiája, mint új kezelés a semlegesítő antitestek kiváltására COVID-19-fertőzött betegeknél jobb, mint a vakcina: innovatív kezelés (Antibodies)

Ez egy 2. fázisú, randomizált (1:1:1), placebo-kontrollos, 2 hetes, koncepciót igazoló vizsgálat, amely a neutrofilek erős inhibitora orális adagolásának biztonságosságát és tolerálhatóságát, valamint mechanikus hatását értékeli. elasztáz (inhalált összes transz-retinoinsav és inhalált izotretinoin COVID-19-fertőzött betegeknél

Sajnos a ChAdOx1 nCoV-19 néven ismert oxfordi vakcinával kezelt valamennyi beoltott majmon emberkísérletek zajlanak Nagy-Britanniában. fertőzöttek, amikor a fertőzést a vírus genomiális RNS-ének orrváladékból való visszanyerése alapján ítélik meg” – mondta Dr. William Haseltine, a Harvard Medical School egykori professzora, akinek kulcsszerepe volt a korai HIV/AIDS-kezelések kifejlesztésében. és általában véve a jövőben az inaktivált vírusvakcinától függő COVID-19 elleni védőoltás csak erős immunitással rendelkező egészséges emberekre vonatkozik, és nem adják be olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében SARS-CoV-2 fertőzéssel érintkeztek (pozitív a nukleinsav tesztben) . A COVID-19 vírusantigének akut fázisban az IgM, a krónikus fázisban pedig az IgG típusú antitestek képződését serkentik, ami megkönnyíti a vírus bejutását és a fertőzött sejtekkel való fúzióját a vírus-IgG komplex Fc receptorcsaládon keresztüli felvételével, A későbbi vírus fúziója antigénprezentáló sejtekkel, például makrofágokkal, B-sejtekkel, monocitákkal az FcR családon keresztül, és vaszkuláris endotéliummal az újszülöttkori Fc receptoron (nFcR) keresztül antitestek helyett vírus agglutinációt indukált, és ezt antitestfüggő fokozódásnak (ADE) nevezik (2).

Különféle hipotézisek léteznek arra vonatkozóan, hogy az ADE hogyan történik, és valószínű, hogy egynél több mechanizmus létezik. Az egyik ilyen útvonalon az immunrendszer egyes sejtjeinek felületén hiányoznak a szokásos receptorok, amelyeket a vírus a bejutáshoz használ, de vannak Fc receptoraik, amelyek az antitestek egyik végéhez kötődnek. A vírus a másik végén lévő antigénkötő helyhez kötődik, és így bejut az immunsejtbe, és megfertőzi azt. A dengue-láz vírus ezt a mechanizmust használhatja az emberi makrofágok megfertőzésére, ha korábban a vírus egy másik törzzsel való fertőzése volt, ami egy normális esetben enyhe vírusfertőzést okozva életveszélyessé válik.(3) A COVID-19 világjárvány folyamatban lévő kérdése az, hogy a COVID-19 kap-e – és ha igen, akkor milyen mértékben – ADE-t más koronavírusokkal való korábbi fertőzésből.

Az ADE hátráltathatja a vakcina kifejlesztését: az ADE akadályozhatja a vakcina kifejlesztését, mivel a vakcina antitestek termelődését idézheti elő, amelyek az ADE-n keresztül rontják azt a betegséget, amely ellen a vakcina védelmet nyújt. A Dengue-vírus és a macska fertőző hashártyagyulladás vírusa (macskakoronavírus) elleni vakcina jelölteket le kellett állítani, mert ADE-t váltottak ki.(4)

A koronavírus-fertőzésben az ADE-t a spike (S) fehérjét kódoló gén magas mutációs rátája okozhatja. Az S-proteint is tartalmazó SARS-CoV-2 vírusfehérjék aminosavvariabilitásának alapos elemzése feltárta, hogy a legkevésbé konzervatív aminosavak az S-protein legtöbb kitett fragmensében találhatók, beleértve a receptorkötő domént (RBD).(5) A COVID-19 tünetek megjelenése utáni késleltetett antitestválasz és szekréció felelős az antitestfüggő fokozódásért (ADE)

Egy tanulmány szerint az IgA első szerokonverziós napja 2 nappal a kezdeti tünetek megjelenése után volt, az IgM és IgG első szerokonverziós napja pedig 5 nappal a megjelenés után. Az antitestek pozitív aránya a 183 mintában 98,9%, 93,4% és 95,1% volt az IgA, IgM és IgG esetében. Az IgA, IgM vagy IgG szerokonverziós rátája 100% volt 32 nappal a tünetek megjelenése után. A kumulatív szerokonverziós görbe szerint az IgA, IgM és IgG medián konverziós ideje 13, 14 és 14 nap volt. (6)

Mivel ez az immunválasz megjelenik egy ideig, az antitest-tesztek negatívak lesznek a COVID-19-cel újonnan fertőzöttek esetében, ezért nem használják őket a diagnózishoz.

"Ha ez a fertőzés kezdete, akkor nem veszi fel, az csak később alakul ki" - mondta Dr. Melanie Ott, a Gladstone Institutes virológusa és immunológusa, valamint a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem professzora. (7)

Tehát a fő kutató arra számít, hogy a késleltetett antitestválasz és a késleltetett immunglobulin osztályváltás a fő oka az antitestek fertőzőképességének és nem specifikusságának a nagy mutációjú covid-19 fertőzésben.

A nagy affinitású IgG antitestek hatékonyan oldhatják meg a Covid-19 fertőzést

A fejlesztés alatt álló több mint 100 COVID-19 vakcina főként egy másik immunválaszra, az antitestekre összpontosít. Ezeket a fehérjéket a B-sejtek állítják elő, és ideális esetben rátapadnak a SARS-CoV-2-re, és megakadályozzák, hogy bejusson a sejtekbe. Ezzel szemben a T-sejtek két különböző módon akadályozzák meg a fertőzéseket. A segítő T-sejtek cselekvésre ösztönzik a B-sejteket és más immunvédőket, míg a gyilkos T-sejtek megcélozzák és elpusztítják a fertőzött sejteket. A betegség súlyossága ezen T-sejtes válaszok erősségétől függhet (1).

A fertőzésekre adott humorális válaszokkal kapcsolatos tanulmányok főként a fertőzést hatékonyan megszüntető, nagy affinitású IgG antitestek termelésére irányultak. Jól ismert azonban, hogy a fertőzésre adott humorális immunválasz kétélű fegyver lehet, amely vagy védőmechanizmusként szolgál a fertőzés feloldására, vagy súlyosbítja a szövetsérülést, pl. Az IgG válasz halálos akut tüdősérülést okoz azáltal, hogy eltorzítja a gyulladást feloldó választ SARS-ben.(8)

A légúti fertőzések esetében, míg az immunitás jellemzésében az IgM és az IgG izotípusokra helyezték a hangsúlyt, a betegség patogenezisében kritikus szerepet játszó nyálkahártya és szisztémás IgA válaszok sokkal kevesebb figyelmet kaptak.(9),(11)

A covid-19 fertőzésben előforduló magas neutrofilek a késleltetett antitestválasz és súlyos szövődmények oka lehet

A humorális immunválasz, különösen a semlegesítő antitestek termelése, védő szerepet játszik azáltal, hogy korlátozza a fertőzést a későbbi fázisban, és megakadályozza az újrafertőződést a jövőben. A SARS-CoV-ban mind a T-, mind a B-sejt-epitópokat alaposan feltérképezték a szerkezeti fehérjékre, az S-, N-, M- és E-fehérjékre (12). A SARS-CoV-2 korlátozott szerológiai adatairól számoltak be. Egy előzetes vizsgálatban egy betegnél a specifikus IgM csúcsértéke a betegség kezdete utáni 9. napon, és a 2. héten át IgG-re váltott. Érdekes módon 5, igazolt COVID-19-ben szenvedő beteg széruma mutat némi keresztreaktivitást a SARS-CoV-val, de más koronavírussal nem. . Ezenkívül a betegektől származó összes szérum képes volt semlegesíteni a SARS-CoV-2-t egy in vitro plakk-tesztben, ami a humorális válaszok lehetséges sikeres növekedésére utal.(13) Még vizsgálni kell, hogy a specifikus antitest kinetikája/titere korrelál-e a betegség súlyosságával.(14)

A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) súlyos eseteiben a vírusos tüdőgyulladás légzési elégtelenségig terjed. A neutrofil extracelluláris csapdák (NET-ek) kromatinból, mikrobicid fehérjékből és oxidáló enzimekből álló extracelluláris hálók, amelyeket a neutrofilek bocsátanak ki, hogy megakadályozzák a fertőzéseket. Ha azonban nem szabályozzák megfelelően, a NET-ek gyulladást és mikrovaszkuláris trombózist terjeszthetnek – beleértve az akut légzési distressz szindrómában szenvedő betegek tüdejét is. Míg a neutrofilek emelkedett szintje a vérben rosszabb kimeneteleket jelez előre a COVID-19-ben, a NET-ek szerepét nem vizsgálták. Most beszámolunk arról, hogy a COVID-19-ben szenvedő betegek szérumaiban (n = 50 beteg, n = 84 minta) emelkedett a sejtmentes DNS, a mieloperoxidáz (MPO)-DNS és a citrullinált H3 hiszton (Cit-H3) szintje; az utóbbi kettő a NET-ek rendkívül specifikus markerei.(15)

A neutrofilek kifinomult sejtek, amelyek képesek alkalmazkodni a változó gyulladásokhoz

A neutrofilek nem egyszerű enzimes zacskók, amelyeket a kórokozók elpusztítására küldenek, mielőtt az adaptív immunsejtek beköltöznének. Valójában képesek reagálni a megváltozott gyulladásos állapotra; A neutrofilek citokineket termelhetnek, megváltoztathatják génexpressziójukat a gyulladás során és az „öregedés” során, és lényegesen tovább élnek, mint azt hagyományosan gondolják, egy tanulmány szerint a csontvelőből származó élettartam 5,4 nap. Következésképpen a neutrofilek képesek alkalmazkodni a változó körülményekhez és irányítani más sejtek viselkedését – ez a feladat, amelyet bizonyos kifinomultsággal el is tudnak látni.

Számos egérmodell létezik, amelyekben a T-sejt-válaszokat súlyosbíthatják a neutrofilek kimerülése, ami azt jelenti, hogy szabályozó szerepük van. A T-sejtes válaszok neutrofilek általi elnyomása szoros kapcsolatot és immunológiai szinapszis kialakulását követeli meg – talán mivel a felelősnek gondolt mediátorok, a reaktív oxigénfajták és a H2O2 nem terjednek messze. Az apoptotikus vagy nekrotikus neutrofilek felvétele szintén gátolja a DC antigén prezentációt és a kostimulációt, ami csökkenti a T-sejt válaszokat – ezt a helyzetet a kórokozók kihasználhatják. Például a neutrofilek befogják az L. major-t, és ezt követően bekebelezik őket a DC-k, elnyomva az antigénprezentációt és a T-sejtek aktiválását

Kimutatták, hogy az NE gátolja a dendrites sejtek érését és működését, beleértve a CD40, CD80 és CD86 kostimuláló molekulák expresszióját is.

Elasztáz inhibitorok covid-19 fertőzésben:

1. Az Alvelestatot tüdőbetegségek, például krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésére fejlesztették ki. Az Alevelestat úgy fejti ki hatását, hogy blokkol bizonyos fehérjéket a szervezetben, amelyek felelősek a gyulladásért és a tüdő károsodásáért, ami COPD tünetekhez vezethet.

   Az alvelestat elasztáz-inhibitor stimulálja a rágcsáló B-limfociták IgG- és IgA-termelő sejtekké történő differenciálódását immunglobulin osztályváltáson keresztül, és indukálja az izotípusváltást, az izotipikus kommutációt vagy az osztályváltó rekombinációt (CSR) is. Ez egy biológiai mechanizmus, amely megváltoztatja a B-sejt termelését. immunglobulin egyik típusától a másikig, például az IgM izotípustól az IgG izotípusig

   Egy tanulmány kimutatta, hogy a neutrofilek kimerülése javítja a nyálkahártya IgA és IgG termelődését Bacillus anthracis ödéma toxinnal mint adjuvánssal végzett szublingvális immunizálás után. Ezek a korábbi tanulmányok azt is kimutatták, hogy fordított korreláció áll fenn a neutrofilek száma és a B-sejtek IgA-termelése között. Az elasztáz specifikus inhibitorait alkalmazva megvizsgáltuk, hogy a neutrofilek elasztáz aktivitása lehet-e az IgA és esetleg más immunglobulin izotípusok termelését megzavaró tényező. Azt találtuk, hogy a neutrofil elasztáz inhibitorok jelenlétében 5 napig tenyésztett egér lépsejtek és mesenteriális nyirokcsomósejtek magasabb IgG- és IgA-szintet szekretáltak, mint az inhibitorok hiányában tenyésztett sejtek, és ez a kezelés azonban megnövelte a CD4+ T-sejtek gyakoriságát. .(17) Nyálkahártyán célzott vírusként a SARS-CoV-2 várhatóan szekréciós IgA-t (sIgA) termel, és erős nyálkahártya immunitást indukál. Valójában kimutatták, hogy a nyálkahártya vírusellenes immunitása részben a kórokozó mikroorganizmusokkal való IgA által közvetített kölcsönhatások eredménye, hogy megakadályozzák a kórokozók sejtfelszínhez tapadását (17). A fokozott IgA termelés a TGF-β és az IL-10 megnövekedett szintjének az eredménye, amelyek elősegítik az antitestek cseréjét a SARS-CoV-2 fertőzésben.(17) Egy tanulmány arról számolt be, hogy a neutrofilek kimerülése a vakcinák szisztémás beadása előtt megnövelte az antigén-specifikus CD4+ T-sejt-válaszok nagyságát és az antigén-specifikus szérum IgG-válaszok szintjét.(18)

   Azt találták, hogy az Alvelestat és a Sivelestat stimulálja az AID mRNS szintézist. Az NE inhibitorok dózisfüggő módon BAFF, APRIL és IL-10 mRNS expresszióját is indukálták. Kimutatták, hogy a neutrofil elasztáz és a rokon szerinproteázok, a katepszin G és proteináz 3 szabályozzák a citokinválaszokat a citokinek, citokinreceptorok vagy az útdíjszerű receptorok aktiválása vagy lebontása révén (18). Ez összhangban van azzal a megállapításunkkal, hogy az NE inhibitorok stimulálják az IL-10 expresszióját, de a BAFF és az APRIL is stimulálják lépsejt-tenyészetekben. Az IL-10-ről azt írták, hogy szabályozza az AID expresszióját az Ig CSR indukciója érdekében. (19), és jól bevált, hogy az IL-10 elősegíti az Ig osztályváltást az IgA termeléséhez (20). Így ezek az adatok arra utalnak, hogy az NE-inhibitorok stimulálják az antitest-termelést az AID stimulálásával, valamint a citokinek és citokinreceptorok aktiválásának/lebomlásának elasztáz általi gátlásával. Azt is kimutatták, hogy az NE gátolja a dendritikus sejtek érését és működését, beleértve a CD40, CD80 és CD86 kostimuláló molekulák expresszióját (21). Így a neutrofil inhibitorok jelenléte elősegíthette a dendritikus sejtek érését, valamint a BAFF és APRIL expresszióját, és talán kostimuláló molekulákat (azaz CD40-et) a fokozott antitesttermelés érdekében. Bár az Alvelestat és a Sivelestat specifikus NE inhibitorok, figyelembe kell venni, hogy gátolhatják a rokon elasztázszerű enzimeket is. Ebben a tekintetben az aktivált humán B-sejtekről beszámoltak arról, hogy tripszinszerű szerinproteázt expresszálnak a sejtfelszínen (22). Záró megjegyzések Korábban kimutatták, hogy a neutrofil peptid defenzinek fokozzák az IgG-t, de nem az IgA-választ az orrban együtt adott vakcina antigének ellen.(23) Itt a tanulmány kimutatta, hogy a neutrofil elasztáz szerin proteáz aktivitása és esetleg más szerin proteázok, például a B-sejt elasztáz is részt vesznek a B-sejtbiológia és az adaptív immunitás szabályozásában. A neutrofil peptid defenzinekkel ellentétben azonban az NE negatívan szabályozza a B limfociták IgG és IgA szekretáló sejtekké történő differenciálódását. Az AID jelenléte általában javítja az antitest-alapú immunitást.(24).

   A COVID-19 fertőzött betegekben a magas neutrofilek képesek súlyos tüdőkárosodást okozni azáltal, hogy toxikus proteázokat és reaktív oxigénfajtákat szabadítanak fel, ha ezt az antiproteázok nem ellensúlyozzák.

2. Az all-transz-retinoinsav (RA) jótékony hatást fejt ki, ha különféle gyulladásos bőrbetegségekben alkalmazzák. Egy tanulmányban a szerzők azt találták, hogy az RA gátolja a szuperoxid anionok termelését és a proteolitikus enzimek felszabadulását az emberi és patkány neutrofilekben. Ezzel egyidejűleg a szerzők azt találták, hogy az RA-val kezelt neutrofilek kevésbé voltak képesek a tenyészetben endothelsejteket károsítani, mint a kezeletlen neutrofilek, annak ellenére, hogy az RA-val kezelt neutrofilek adhéziója az endoteliális sejt monorétegekhez nem csökkent. A citotoxicitás gátlása ugyanabban a koncentráció-tartományban történt, amely gátolta az oxigéngyök képződést és a proteáz felszabadulását. További vizsgálatok során megfigyelték, hogy az RA által kiváltott endothelsejtek előkezelése rezisztenciát váltott ki az aktivált neutrofilek által okozott későbbi sérülésekkel szemben. Végül az in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy patkányok 3 napig tartó előkezelése RA-val (1-10 mg/nap, IP) csökkentette a tüdő és a bőr sérülésének mértékét a szarvasmarha-szérumalbuminnal és a szarvasmarha-szérumalbumin elleni antitestekkel végzett kezelés után. fordított-passzív Arthus-reakció. Így az RA modulálhatja a neutrofilek által közvetített endothelsejt-károsodást a neutrofilekre és azok célsejtjeire gyakorolt ​​​​hatással. Ezek a hatások együttesen alapozhatják meg az immunkomplex által közvetített károsodások csökkenését a kísérleti állatokban. A retinoidok jótékony hatásai számos gyulladásos bőrbetegségben szintén tükrözhetik a neutrofilek és az endothelsejtek fiziológiájára gyakorolt ​​hatásukat.

Az orális retinil-palmitát vagy a retinsav korrigálja a nyálkahártya IgA-válaszát az intranazális influenzavírus vakcinával szemben a-vitaminhiányos egerekben. A retinoidok gátolják a gyulladásos TH17 T-sejt-válaszokat, elősegítik a szabályozó T-sejtes (Treg) válaszokat, és szabályozzák a toll-like receptorok (TLR-ek) expresszióját.(57)

Tehát a fő kutató arra számít, hogy a retinsav hatásosabb lesz a covid-19-es betegeknél, mint a többi neutrofil elasztáz inhibitor, mint az Alvelestat, mivel Attia és munkatársai (2018) kimutatták, hogy a Sivelestat dózisfüggő módon csökkenti az IgM szekrécióját, IgM típusú antitestek, amelyek nagyon fontosak a vírussemlegesítésben, másrészt a retinsav megállítja a neutrofilek által közvetített endoteliális sejtkárosodást, mind a neutrofilekre, mind a célsejtekre gyakorolt ​​hatással.

A második gyógyszer az izotretinoin (13cis RA), és az ATRA képes lehet gátolni a COVID 2019 fertőzést az antivirális immunitás kiváltása révén, és ezt a következőképpen tárgyaljuk:

Egy tanulmány kimutatta, hogy a 13 cisz-retinoint alkalmazzák az emfizéma (az emfizéma légszomjat okozó tüdőbetegség) kezelésére, mivel a vírusfertőzések elleni hatékony immunválasz a citotoxikus T-sejtek aktiválásától függ, amelyek a vírusfertőzöttek elpusztításával képesek megszabadulni a fertőzéstől. sejtek, a T-sejtek számának és funkciójának növelése a COVID-19-betegeknél kulcsfontosságú a sikeres gyógyuláshoz. Egy friss tanulmány szerint a COVID-19 esetek 82,1%-a alacsony keringő limfocitaszámot mutatott. A CoV megfertőzi a makrofágokat, majd a makrofágok CoV antigéneket mutatnak be a T-sejteknek. Ez a folyamat a T-sejtek aktiválódásához és differenciálódásához vezet, beleértve a különböző T-sejt-alcsoportokhoz (Th17) kapcsolódó citokinek termelését, amelyet a citokinek tömeges felszabadulása követ az immunválasz erősítésére. Ezeknek a mediátoroknak a vírusperzisztencia miatti folyamatos termelődése negatív hatással van az NK és a CD8 T-sejt aktivációra (25).

A közelmúltban, 522 COVID-beteg és 40 egészséges kontroll személy bevonásával végzett két vuhani kórházból végzett vizsgálat kimutatta, hogy a T-sejtek száma negatívan korrelál a szérum IL-6, IL-10 és TNF-α koncentrációjával, a hanyatlás időszakában lévő betegeknél pedig csökkent IL-6-szint. , IL-10 és TNF-α koncentrációk és helyreállított T-sejtszámok. A COVID-19 betegek T-sejtjeiben lényegesen magasabb a kimerült marker programozott sejthalál fehérje (PD-1) szintje, mint az egészségügyi kontrollokban. Ezen túlmenően, a PD-1 és Tim-3 expressziójának növekedése a T-sejteken megfigyelhető volt, amikor a betegek a prodromális stádiumból a nyilvánvalóan tüneti stádiumba fejlődtek, ami tovább jelzi a T-sejtek kimerültségét. A T-sejt-kimerülés az effektor funkció fokozatos elvesztése az elhúzódó antigénstimuláció következtében, ami a krónikus fertőzésekre jellemző. A dendrites sejtek gátlása a CD8+ T-sejtek polifunkcionalitásának kimerülésével függ össze a krónikus hepatitis C vírusfertőzés során. A CD8 T-sejtek nagyon hatékony mediátorokat termelnek az nCoV2019 eltávolítására.(26)

A dendritikus sejtek (DC-k) kulcsszerepet játszanak a veleszületett immun- és adaptív immunválaszokban. A szervezet legerősebb antigénprezentáló sejtjeként hatékonyan serkentik a T-limfociták és B-limfociták aktivációját, így egyesítve a veleszületett és az adaptív immunitást. Az éretlen DC-k erős migrációs képességgel rendelkeznek, és az érett DC-k hatékonyan aktiválhatják a T-sejteket az immunválaszok indításának, szabályozásának és fenntartásának központi kapcsolatában. Így, ha a DC-k érési folyamata blokkolva van, az közvetlenül befolyásolja a későbbi adaptív immunválasz megindulását. A MERS-CoV-2 in vitro képes befolyásolni a humán dendritikus sejteket és makrofágokat. A közel-keleti légúti szindróma koronavírus produktív replikációja monocita eredetű dendritikus sejtekben modulálja a veleszületett immunválaszt.(27)

Egy másik tanulmány azt javasolta, hogy a 4-es típusú C-C kemokin receptor (CCR4) hozzájárul a T-sejtek tüdő-homing imprintingjéhez. Azt találták, hogy a tüdő DC-k a CCR4 expresszióját indukálják T-sejteken. A tüdő DC-k által aktivált T-sejtek hatékonyabban jutnak be a tüdőbe, és hatékonyabban védenek az influenza ellen, mint a más szövetekből származó DC-k által aktivált T-sejtek. Lim és munkatársai azt javasolták, hogy a CXCR4 szerepet játszik a CD8+ T-sejtek légúti szövetekbe történő migrációjában (28).

A dendrites sejtek gátlása a CD8+ T-sejtek polifunkcionalitásának kimerülésével függ össze a krónikus hepatitis C vírusfertőzés során. A CD8 T-sejtek nagyon hatékony mediátorokat termelnek az nCoV2019 eltávolítására.(29)

Az RA jelenléte a különböző szövetekben nagyon fontos az immunrendszer indukciója és a vírusfertőzés elleni küzdelem szempontjából, például az RA magas koncentrációban van jelen a vékonybélben, mivel a bélhámsejtek metabolizálják az étrendi A-vitamint. Ebben a helyi környezetben az RA aktiválja és beindítja a dendritikus sejteket (DC-ket), hogy CD103+ DC-kké váljanak, amelyek RA-t termelnek.3, 4CD103+ DC-k olyan migrációs sejtek, amelyek aktiválják a naiv T-sejteket a mesenterialis nyirokcsomókban, hogy effektor T-sejtekké váljanak, amelyek hozzájárulnak a bél homeosztázisához és immunitás.és Az RA is fontos szignál, amely IgA-termelő B-sejteket indukál. A bélbe bejuttató T-sejtek és B-sejtek alapvető szerepet játszanak az emésztőrendszer kórokozók elleni védelmében.(30) A retinsav (atRA) in vitro gátolja az aktivált humán T-limfociták spontán apoptózisát. A 13-cisz RA aktiválja a Th2 citokin termelést Fokozott keringő dendrites sejtek száma.(40)

Tehát a korábbi tanulmányok szerint a fő kutató azt sugallja, hogy a T-sejtek limfopéniáját és kimerültségét a dendritikus sejtek (DC) fertőzés és a MERS-CoV-2 gátlása okozhatja.

A retinsav jelentős hatással van a sejtek proliferációjára és differenciálódására. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy az ATRA gyulladáscsökkentő és immunszabályozó hatást is mutat. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a FOXP3 expresszióját és a szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) immunfunkcióját az ATRA fokozhatja mind a betegek, mind a mikrofon immunrendszerében.13 A retinsavat (RA) számos sejttípus termeli, beleértve a makrofágokat és dendritikus sejtek, amelyek a retina dehidrogenázait expresszálják, amelyek az A-vitamint fő biológiailag aktív metabolitjává, az all-transz RA-vá alakítják. Az all-transz RA a nukleáris retinsav receptoraihoz kötődik, amelyek limfoid sejtekben expresszálódnak, és transzkripciós faktorokként szabályozzák a sejthomingot és a differenciálódást. A CD103+ dendritikus sejtek és az alveoláris makrofágok RA-termelése a TGF-b-vel együtt működik, hogy elősegítse a naiv T-sejtek Foxp3+ szabályozó T-sejtekké való átalakulását, és ezáltal fenntartsa a nyálkahártya toleranciáját (50). Tehát a fő kutató a dendritikus sejtek (DC) nagymértékű indukálását várja retinsav kezeléssel, ami a T-sejtek aktiválódásához és migrációjához vezet, kevesebb kimerültséggel.

A kínai Wenzhou kutatói a klinikai laboratóriumi jellemzőket vizsgálták, beleértve a COVID 19-ben szenvedő betegek lipidszintjét. A COVID-19-fertőzött betegek koleszterinszintje drámai csökkenést tapasztalt az egészséges kontrollokhoz képest. A tanulmány arra utal, hogy a koleszterinszint meglehetősen gyorsan csökken a fertőzés korai szakaszában, és a beteg gyógyulásának megkezdésével nő. Ezért jelezve, hogy a koleszterin fontos szerepet játszhat a szervezet ilyen fertőzésekkel szembeni védelmében. Protokollunk szerint korábbi vizsgálatoktól függően a vezető kutató kimutatta, hogy az immunrendszer és a koleszterinszint között szoros kapcsolat van. :-

A sejtkoleszterin a plazmamembrán egyik alkotóeleme, és a sejtproliferációban is nélkülözhetetlen. Az intracelluláris koleszterinszint szabályozását a T-sejtek és a makrofágok proliferációját szabályozó mechanizmusként javasolták. Az intracelluláris koleszterinszintet két versengő út, a koleszterinfelvétel és az efflux szabályozza, és az ABCA1 fontos szerepet játszik a koleszterin kiáramlási folyamatban. Az ATRA ABCA1 expressziót és ABCA1-függő koleszterin kiáramlást indukál az aktivált primer humán CD4+ T-sejtekben, ami arra utal, hogy az RA befolyásolhatja a T-sejtek működését a sejtek koleszterinszintjének szabályozásával (51). Az ATRA csak az aktivált CD4+ T-sejtekben szabályozza az ABCA1 expresszióját, ami azt jelzi, hogy az ABCA1 ATRA és a 13 cisz retinsav általi indukciója fontos szerepet játszhat az immunválaszban.

A retinsav és a máj X-receptor agonista szinergikusan gátolja a HIV-fertőzést CD4+ T-sejtekben az ABCA1 által közvetített koleszterin kiáramlás fokozásával.(52)(53)

Az RA közvetlenül a makrofágokra is hat mind a nyálkahártya helyén, mind más immunológiai helyeken. Az AtRA modulálja a peritoneális makrofágok endotoxin és IFN-γ általi aktivációját azáltal, hogy elnyomja a TNF termelést és a nitrogén-monoxid (NO) szintézist. Ezenkívül az RA gátolja a PGE2 és COX-2 expresszióját és a TNF felszabadulását, amelyeket a bakteriális lipopoliszacharidok indukálnak. LPS) egér peritoneális makrofágokban.(54)

Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy az anyag (ATRA) megelőző hatást gyakorol a tüdőfibrózisra azáltal, hogy gátolja a tüdő fibroblasztok IL-6-függő proliferációját és TGF-β1-függő transzdifferenciálódását. Egy másik tanulmány azt is kimutatta, hogy a 13-cisz-retinoinsav és más retinoid analógok gátolják az IL-1 által kiváltott IL-6 termelést, és ez a hatás analóg-specifikus és legalább részben transzkripciós közvetítés. Ez a hatás dózisfüggő volt, az IC50 10(-7) M RA, és jelentős gátlás figyelhető meg 10(-8) M RA-nál. Az IL-10 termelést az ATRA beadása gátolta (55).

Egy tanulmány kimutatta, hogy a TLR3(-/-), TLR4(-/-) és TRAM(-/-) egerek érzékenyebbek a SARS-CoV-ra, mint a vad típusú egerek, de csak átmeneti súlycsökkenést tapasztalnak, halálozás nélkül. fertőzés. Ezzel szemben a TLR3/TLR4 adapter TRIF hiányos egerek nagyon érzékenyek a SARS-CoV fertőzésre, fokozott súlycsökkenést, mortalitást, csökkent tüdőfunkciót, fokozott tüdőpatológiát és magasabb vírustitereket mutatnak. Új tanulmányok kimutatták, hogy a TLR3-IRF3/IRF7 útvonalon és az IFN-β által termelt IFN-α/β magas szintje az oka a DENV replikációjának gátlásának. A 13Cis retinsav a toll-like receptor 3 (TLR3) jelentős felszabályozását idézte elő, ami immunválaszt eredményezett a dsRNS intermedierre, amely részben a CoV-2 replikációja során keletkezhet. I. típusú IFN-ek előállítására aktiválva.(56)

.

Az orális retinil-palmitát vagy a retinsav korrigálja a nyálkahártya IgA-válaszát az intranazális influenzavírus vakcinával szemben a-vitaminhiányos egerekben. A retinoidok gátolják a gyulladásos TH17 T-sejt-válaszokat, elősegítik a szabályozó T-sejtes (Treg) válaszokat, és szabályozzák a toll-like receptorok (TLR-ek) expresszióját.(57) A normál humán monociták in vitro kezelése all-transz-retinoidsavval (ATRA) csökkenti a TLR-2 expresszióját (58), de ezt a hatást nem vizsgálták szisztémás retinoidokkal kezelt betegeknél. Az izotretinoin (13-cisz-retinoinsav; 13-cisz RA) az egyetlen gyógyszer, amely képes az akne hosszú távú vagy tartós remisszióját előidézni; azonban az ehhez a tartós válaszhoz vezető mechanizmusok nem ismertek. Tekintettel a TLR-2 szerepére a P. acnes elleni immunválasz kiváltásában, azt feltételeztük, hogy a TLR-2 monocitákon történő csökkentése és/vagy a Treg válaszok in vivo indukciója olyan mechanizmusokat jelenthet, amelyek révén az izotretinoin kifejti hosszú távú hatásait. .

Az izotretinoin (13cis RA) képes lehet gátolni a COVID 2019 bejutását az ACE2, AT1 fehérje és az Ang II által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulás csökkentése révén, nem pedig az interleukin-6 (IL-6) gátlása révén, és ezt a következőképpen tárgyaljuk:

Sok szerző félreérti az ATR1-receptorokat blokkoló ARB-k és a feltételezett gyógyszer közötti különbséget, amely blokkolhatja a COVID-19 kötőhelyét az ACE2-receptoron, ami teljesen különbözik az ATR1-től és a 2-től.

A SARS-COV-2 által okozott COVID-19 világjárvány több mint 2 000 000 embert fertőzött meg, több mint 150 000 ember halálát okozva.(59) A vírus bejutásához szükséges kulcsfontosságú gazdasejtfehérje az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2), amelynek expresszióját számos szövetben kimutatták, beleértve a tüdőben, a szájnyálkahártyában és a bélben, a szívben, a vesében, az endotéliumban és a bőrben található alveoláris epiteliális hámsejteket. Az ACE2-t expresszáló sejtek otthoni sejtekként működhetnek, és hajlamosak a SARS-CoV-2 fertőzésre, mivel az ACE2 receptor elősegíti a vírus sejtbejutását és replikációját.(60) Egy tanulmány kimutatta, hogy a magas vérnyomásban és diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nagyobb a SARS-CoV-2 fertőzés kockázata, mivel ezeket a betegeket gyakran ACE-gátlókkal (ACEI-k) vagy angiotenzin II I-es típusú receptor blokkolókkal (ARB-kkal) kezelik. korábban javasolták az ACE2 expresszió fokozását.(61) Sinha és munkatársai egy másik tanulmányában, akik egy nyilvánosan elérhető Connectivity Map (CMAP) adatkészletet elemeztek a több mint 20 000 kis molekula sejtvonalainak gyógyszeres kezeléséhez szükséges pre/post transzkriptomikus profilokról, az izotretinoin volt az ACE 2 receptorok legerősebb leszabályzója. Másrészt 6 olyan gyógyszert találtak a CMAP-ban, amelyeket jelenleg is vizsgálnak a COVID-19 kezelésére irányuló klinikai vizsgálatok során (klorokin, talidomid, metilprednizolon, lozartán, lopinavir és ritonavir, a klinikai vizsgálatokról.gov). amelyek közül egyik sem változtatta meg szignifikánsan az ACE2 expressziót (P>0,1) Ezen túlmenően egy másik tanulmány kimutatta, hogy az izotretinoin potenciális papainszerű proteáz (PLpro) gátló, amely a SARS-CoV-2 gének által kódolt fehérje, és egyike azon fehérjéknek, amelyeket a COVID-19 kezelésben célzott célpont-alapú virtuális végrehajtással meg kell célozni. ligand-szűrés.Amint azt a vezető kutató korábban tárgyalta, a (13cRA) az ACE2 legerősebb lefelé szabályozója.

A vezető kutató arra számít, hogy a 13cRA képes gátolni vagy lelassítani az ACE2-t a transzmembrán ACE2-vel való közvetlen kölcsönhatás és kötődés révén, ami arra utal, hogy terápiás potenciálja megakadályozza a COVID 2019 bejutását a gazdasejtbe.

A kapcsolódó súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírussal (SARS-CoV) és SARS-CoV FP FP-vel kapcsolatos korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a kalcium (Ca2+) fontos szerepet játszik a fuzogén aktivitásban a konzervált glutaminsavval (E) és aszparaginsavval együtt Ca2+-kötő zseben keresztül. (D) maradékok kimutatták, hogy az intracelluláris Ca2+ körülbelül kétszeresére fokozza a MERS-CoV WT PP-fertőzést, és hogy az E891 kulcsfontosságú maradék a Ca2+-kölcsönhatásban. Az elektronspin rezonancia feltárta, hogy ez a javulás a Ca2+ növekedésének tulajdonítható a MERS-CoV FP fúzió szempontjából releváns membránrendezettségének. Érdekes módon az izoterm kalorimetriás titrálás azt mutatta, hogy a MERS-CoV FP egy Ca2+-t köt meg, szemben a SARS-CoV FP-vel, amely két Ca2+-ionhoz kötődik.(62)

Az angiotenzin II növeli az intracelluláris kalcium aktivitást az ép glomerulus podocitáiban. Az L-típusú Ca2+ csatorna blokkoló nikardipin nem befolyásolta az Ang II által közvetített [Ca2+] növekedést, és feltételezték, hogy a SARS-CoV-2 ACE2-hez való kötődése gyengítheti a maradék ACE2 aktivitást, így az ACE/ACE2 egyensúlyt az ACE2 állapotba torzítja. fokozott angiotenzin II aktivitás, ami pulmonális érszűkülethez és gyulladásos és oxidatív szervkárosodáshoz vezet, ami növeli az akut tüdőkárosodás (ALI) kockázatát. Az AngII az AT1 receptorokon keresztül számos proinflammatorikus gént szabályoz, mint például a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (VCAM-1), az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1), az interleukin-6 (IL-6).30 de a 13cis RA dózis- és időfüggő módon specifikusan leszabályozta az AT1 fehérjét. Az AT1 expresszió lecsökkent szabályozása az AngII által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulásának csökkenéséhez vezet. Hasonlóan a receptor downregulációhoz, a 13cRA-val végzett kezelés az AT1 mRNS jelentős csökkenését eredményezte (63).

Végül, a vezető kutató arra számít, hogy az izotretinoin segít a COVID-19 elleni antitestek indukciójában azáltal, hogy különböző típusú vírusellenes immunfaktorokat indukál, valamint csökkenti a COVID-19 hipermutációját azáltal, hogy blokkolja az ACE2 receptorokat, és megakadályozza a vírus bejutását és replikációját, valamint ez időt ad az immunrendszernek a COVID-19 felismerésére.