COVID-19 감염 환자에서 백신보다 나은 중화항체를 유도하기 위한 새로운 치료법으로서 올트랜스 레티노산과 이소트레티노인의 에어로졸 병용 요법: 혁신적인 치료법 (Antibodies)

이것은 호중구의 강력한 억제제의 경구 투여의 기계적 효과뿐만 아니라 안전성과 내약성을 평가하기 위한 2상, 무작위배정(1:1:1), 위약 대조, 2주간의 개념 증명 연구입니다. 엘라스타제(COVID-19에 감염된 피험자에서 흡입된 모든 트랜스 레티노산 및 흡입된 이소트레티노인

불행하게도, ChAdOx1 nCoV-19로 알려진 옥스퍼드 백신으로 치료받은 모든 백신 접종 원숭이는 영국에서 인간 실험을 받고 있습니다. 초기 HIV/에이즈 치료제 개발에 중추적인 역할을 한 전 하버드 의과대학 교수인 William Haseltine 박사는 "비강 분비물에서 바이러스 게놈 RNA의 회복으로 판단할 때 감염되었을 때 감염됩니다."라고 말했습니다. 일반적으로 비활성화 바이러스 백신에 의존하는 COVID-19 백신 접종은 면역력이 강한 건강한 사람으로 제한되며 SARS-CoV-2 감염과 접촉한 이력이 있는 환자(핵산 검사에서 양성)에게는 제공되지 않습니다. . COVID-19 바이러스 항원 외에도 급성기에는 IgM, 만성기에는 IgG 유형의 항체 형성을 자극하여 Fc 계열 수용체를 통한 바이러스-IgG 복합체의 흡수를 통해 바이러스 진입 및 감염된 세포와의 융합을 촉진합니다. 나중에 항체 대신에 대식세포, B 세포, FcR 계열을 통한 단핵구 및 신생아 Fc 수용체(nFcR)를 통한 혈관 내피와 같은 항원 제시 세포와 바이러스 융합이 바이러스 응집을 유도했으며 이는 항체 의존성 향상(ADE)으로 알려져 있습니다(2).

ADE가 어떻게 발생하는지에 대한 다양한 가설이 있으며 둘 이상의 메커니즘이 존재할 가능성이 있습니다. 그러한 경로 중 하나에서 면역 체계의 일부 세포는 표면에 바이러스가 진입하기 위해 사용하는 일반적인 수용체가 없지만 항체의 한쪽 끝에 결합하는 Fc 수용체가 있습니다. 바이러스는 다른 쪽 끝에 있는 항원 결합 부위에 결합하고 이러한 방식으로 면역 세포에 진입하여 감염시킵니다. 뎅기열 바이러스는 이전에 바이러스의 다른 변종에 감염되어 일반적으로 경미한 바이러스 감염이 생명을 위협하는 경우 이 메커니즘을 사용하여 인간 대식세포를 감염시킬 수 있습니다.(3) COVID-19 대유행에서 진행 중인 질문은 이전에 다른 코로나바이러스 감염으로부터 COVID-19가 ADE를 받는지 여부와 그렇다면 어느 정도인지입니다.

ADE는 백신 개발을 방해할 수 있습니다: ADE는 백신 개발을 방해할 수 있습니다. 백신이 ADE를 통해 백신이 보호하도록 설계된 질병을 악화시키는 항체 생산을 유발할 수 있기 때문입니다. 뎅기 바이러스 및 고양이 전염성 복막염 바이러스(고양이 코로나바이러스)에 대한 백신 후보는 ADE를 유발했기 때문에 중단되어야 했습니다.(4)

코로나바이러스 감염에서 ADE는 스파이크(S) 단백질을 암호화하는 유전자의 높은 돌연변이율로 인해 발생할 수 있습니다. S-단백질을 포함하는 SARS-CoV-2 바이러스 단백질의 아미노산 변이성에 대한 철저한 분석은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하여 S-단백질의 노출된 대부분의 단편에 가장 적게 보존된 아미노산이 있음을 밝혔습니다.(5) covid -19 증상이 시작된 후 지연된 항체 반응 및 분비는 항체 의존성 향상(ADE)을 담당합니다.

한 연구에 따르면 IgA의 첫 번째 혈청전환일은 초기 증상 발생 후 2일이었고, IgM 및 IgG의 첫 번째 혈청전환일은 발병 후 5일이었습니다. 183개의 샘플에서 항체 양성률은 IgA, IgM 및 IgG에 대해 각각 98.9%, 93.4% 및 95.1%였습니다. IgA, IgM 또는 IgG의 혈청전환율은 증상 발현 32일 후 100%였다. 누적 혈청전환 곡선에 따르면, IgA, IgM 및 IgG의 중간 전환 시간은 각각 13일, 14일 및 14일이었습니다. (6)

이 면역 반응이 나타나는 데 시간이 걸리기 때문에 COVID-19에 새로 감염된 사람들에 대한 항체 검사는 음성이므로 진단에 사용되지 않습니다.

글래드스톤 연구소(Gladstone Institutes)의 바이러스학자이자 면역학자이자 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스의 교수인 멜라니 오트(Melanie Ott) 박사는 "만약 감염의 시작이라면 그것을 집어내지 않는다. (7)

따라서 연구책임자는 고도로 변이된 covid-19 감염에서 항체 반응 지연과 면역글로불린 클래스 전환 지연이 항체 감염성과 비특이성의 주요 원인이 될 것으로 예상합니다.

고친화성 IgG 항체는 Covid -19 감염을 효율적으로 해결할 수 있습니다.

개발 중인 100개 이상의 COVID-19 백신은 주로 또 다른 면역 반응인 항체에 초점을 맞추고 있습니다. 이 단백질은 B 세포에 의해 만들어지며 SARS-CoV-2에 이상적으로 달라붙어 세포에 들어가는 것을 방지합니다. 대조적으로 T 세포는 두 가지 다른 방식으로 감염을 저지합니다. 헬퍼 T 세포는 B 세포와 다른 면역 방어자들이 행동하도록 자극하는 반면, 킬러 T 세포는 감염된 세포를 표적으로 삼아 파괴합니다. 질병의 중증도는 이러한 T 세포 반응의 강도에 따라 달라질 수 있습니다(1).

감염에 대한 체액 반응에 대한 연구는 주로 감염을 효율적으로 해결하는 고친화성 IgG 항체 생산에 맞춰져 있습니다. 그러나 감염에 대한 체액성 면역 반응은 감염을 해결하기 위한 보호 메커니즘 역할을 하거나 조직 손상을 악화시키는 양날의 검이 될 수 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. IgG 반응은 SARS에서 염증 해결 반응을 왜곡하여 치명적인 급성 폐 손상을 일으킵니다.(8)

호흡기 감염의 경우, IgM 및 IgG 이소형이 면역 특성을 규명하는 데 일차적으로 강조되었지만, 질병 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있는 점막 및 전신 IgA 반응은 훨씬 적은 관심을 받았습니다.(9),(11)

covid-19 감염의 높은 호중구는 항체 반응 지연 및 심각한 합병증의 원인일 수 있습니다.

체액 면역 반응, 특히 중화 항체 생산은 후기 단계에서 감염을 제한하여 보호 역할을 하고 향후 재감염을 방지합니다. SARS-CoV에서 T 및 B 세포 에피토프는 구조 단백질인 S, N, M 및 E 단백질에 대해 광범위하게 매핑되었습니다.(12) SARS-CoV-2의 제한된 혈청학적 세부 사항이 보고되었습니다. 예비 연구에서 한 환자는 질병 발병 후 9일째에 특정 IgM 최고점을 보였고 2.25주까지 IgG로 전환했습니다. 흥미롭게도 COVID-19 확진 환자 5명의 혈청은 SARS-CoV와 약간의 교차 반응성을 보이지만 다른 코로나바이러스에서는 그렇지 않습니다. . 또한, 환자의 모든 혈청은 체외 플라크 분석에서 SARS-CoV-2를 중화할 수 있었으며, 이는 체액 반응의 성공적인 증가 가능성을 시사합니다.(13) 특정 항체의 동역학/역가가 질병 중증도와 상관관계가 있는지 여부는 아직 조사해야 합니다.(14)

코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)의 중증 사례에서는 바이러스성 폐렴이 호흡 부전으로 진행됩니다. 호중구 세포외 트랩(NET)은 감염을 포함하기 위해 호중구에 의해 방출되는 염색질, 살균 단백질 및 산화 효소의 세포외 웹입니다. 그러나 적절하게 조절되지 않는 경우 NET은 급성 호흡곤란 증후군 환자의 폐를 포함하여 염증 및 미세혈관 혈전증을 전파할 가능성이 있습니다. 혈중 호중구 수치가 높아지면 COVID-19에서 더 나쁜 결과가 예측되지만 NET의 역할은 조사되지 않았습니다. 우리는 이제 COVID-19 환자의 혈청(n = 50명의 환자, n = 84개의 샘플)에서 무세포 DNA, myeloperoxidase(MPO)-DNA 및 시트룰린화된 히스톤 H3(Cit-H3)의 수치가 상승했다고 보고합니다. 후자의 두 개는 NET의 매우 구체적인 마커입니다.(15)

호중구는 변화하는 염증에 적응할 수 있는 정교한 세포입니다.

호중구는 적응 면역 세포가 들어오기 전에 병원체를 죽이기 위해 보내는 단순한 효소 주머니가 아닙니다. 사실 그들은 변화된 염증 상태에 반응할 수 있습니다. 호중구는 사이토카인을 생성할 수 있고, 염증 동안 및 "노화" 동안 유전자 발현을 변경하고, 골수로부터의 수명을 5.4일로 한 한 연구에서 전통적으로 생각했던 것보다 훨씬 더 오래 생존할 수 있습니다. 결과적으로 호중구는 변화하는 조건에 적응하고 다른 세포의 행동을 지시할 수 있습니다. 이러한 작업은 어느 정도 정교하게 수행할 수 있습니다.

T 세포 반응이 호중구를 고갈시킴으로써 악화될 수 있는 많은 쥐 모델이 있으며, 이는 그들이 규제 역할을 함축합니다. 호중구에 의한 T 세포 반응의 억제는 밀접한 접촉과 면역학적 시냅스의 발달을 필요로 합니다. 아폽토시스성 또는 괴사성 호중구의 흡수는 또한 DC 항원 제시 및 공동 자극을 억제하여 T 세포 반응을 감소시키며 이는 병원균에 의해 악용될 수 있는 상황입니다. 예를 들어, 호중구는 L. major를 포획한 후 DC에 의해 삼켜져 항원 제시 및 T 세포 프라이밍을 억제합니다.

NE는 또한 공동 자극 분자 CD40, CD80 및 CD86의 발현을 포함하여 수지상 세포의 성숙 및 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다. 염증성 폐 분비물은 호중구 엘라스타제를 통해 수지상 세포 성숙 및 기능을 억제합니다.(16)

covid-19 감염에서 엘라스타아제 억제제:

1. 알벨레스타트는 만성폐쇄성폐질환과 같은 폐질환 치료제로 개발됐다. Alevelestat는 COPD 증상을 유발할 수 있는 폐의 염증 및 손상을 담당하는 신체의 특정 단백질을 차단함으로써 작동합니다.

   엘라스타아제의 알베레스타트 억제제는 면역글로불린 클래스 스위칭을 통해 마우스 B 림프구의 IgG 및 IgA 생성 세포로의 분화를 자극하고 이소타입 스위칭, 이소타입 정류 또는 클래스-스위치 재조합(CSR)이라고도 알려진 유도는 B 세포의 생산을 변화시키는 생물학적 메커니즘입니다. isotype IgM에서 isotype IgG로와 같이 한 유형에서 다른 유형으로의 면역글로불린

   한 연구에 따르면 Bacillus anthracis edema toxin을 보조제로 사용하여 설하 면역화한 후 호중구 고갈이 점막 IgA 및 IgG 생산을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 과거 연구는 또한 호중구의 수와 B 세포에 의한 IgA 생산 사이에 역의 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 엘라스타아제의 특정 억제제를 사용하여 호중구의 엘라스타아제 활성이 IgA 및 가능한 다른 면역글로불린 이소타입의 생산을 방해하는 요인이 될 수 있는지 여부를 다루었습니다. 우리는 호중구 엘라스타제 억제제의 존재 하에서 5일 동안 배양된 쥐의 비장 세포 및 장간막 림프절 세포가 억제제 없이 배양된 세포보다 더 높은 수준의 IgG 및 IgA를 분비한다는 것을 발견했습니다. 그러나 이 치료는 CD4+ T 세포의 빈도를 증가시켰습니다. .(17) 점막 표적 바이러스인 SARS-CoV-2는 분비성 IgA(sIgA)를 생성하고 강력한 점막 면역을 유도할 것으로 예상됩니다. 실제로, 점막 항바이러스 면역은 병원균이 세포 표면에 부착하는 것을 방지하기 위해 병원성 미생물과의 IgA 매개 상호 작용에서 부분적으로 발생하는 것으로 나타났습니다.(17) 상향조절된 IgA 생산은 SARS-CoV-2 감염에서 항체 전환을 촉진하는 TGF-β 및 IL-10 수치 증가의 결과일 수 있습니다.(17) 한 연구에 따르면 백신을 전신 주사하기 전에 호중구가 고갈되면 항원 특이적 CD4+ T 세포 반응의 크기와 항원 특이적 혈청 IgG 반응의 수준이 증가한다고 보고되었습니다.(18)

   Alvelestat 및 Sivelestat는 AID mRNA 합성을 자극하는 것으로 밝혀졌습니다. NE 억제제는 또한 용량 의존적으로 BAFF, APRIL 및 IL-10 mRNA의 발현을 유도하였다. 호중구 엘라스타제 및 관련 세린 프로테아제 카텝신 G 및 프로테이나제 3은 사이토카인, 사이토카인 수용체 또는 톨 유사 수용체의 활성화 또는 분해를 통해 사이토카인 반응을 조절하는 것으로 나타났습니다.(18) 이것은 NE 억제제가 IL-10 발현을 자극할 뿐만 아니라 비장 세포 배양에서 BAFF 및 APRIL도 자극한다는 우리의 발견과 일치합니다. IL-10은 Ig CSR의 유도를 위해 AID의 발현을 조절하는 것으로 보고되었다. (19) 그리고 IL-10이 IgA(20) 생산을 위한 Ig 클래스 전환을 촉진한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 따라서, 이들 데이터는 NE 억제제가 엘라스타제에 의한 AID의 자극 및 사이토카인 및 사이토카인 수용체의 활성화/분해 억제를 통해 항체 생산을 자극함을 시사한다. NE는 또한 보조자극 분자인 CD40, CD80 및 CD86의 발현을 포함하여 수지상 세포의 성숙 및 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다.(21). 따라서, 호중구 억제제의 존재는 수지상 세포의 성숙과 그들의 발현 BAFF 및 APRIL 및 아마도 항체 생산을 향상시키기 위한 공동자극 분자(즉, CD40)를 촉진했을 수 있습니다. 알벨레스타트와 시베레스타트는 특정 NE 억제제이지만 관련 엘라스타제 유사 효소도 억제할 수 있다는 점을 고려해야 합니다. 이와 관련하여 활성화된 인간 B 세포는 세포 표면에서 트립신 유사 세린 프로테아제를 발현하는 것으로 보고되었습니다.(22) 결론 호중구 펩타이드 디펜신은 IgG를 강화하지만 비강 동시 투여 백신 항원에 대한 IgA 반응은 강화하지 않는다는 것이 이전에 밝혀졌습니다 .(23) 여기에서 연구는 호중구 엘라스타제의 세린 프로테아제 활성과 B 세포 엘라스타아제와 같은 다른 세린 프로테아제가 B 세포 생물학 및 적응 면역의 조절에도 참여한다는 것을 보여주었습니다. 그러나 neutrophil peptide defensins과 달리 NE는 B 림프구의 IgG 및 IgA 분비 세포로의 분화를 부정적으로 조절합니다. AID의 존재는 일반적으로 항체 기반 면역을 향상시킵니다.(24).

   COVID -19 감염 환자의 높은 호중구는 항프로테아제에 의해 균형을 잡지 않으면 독성 프로테아제와 활성 산소 종을 방출하여 폐 조직에 심각한 손상을 일으킬 수 있습니다.

2. 모든 트랜스 레티노산(RA)은 다양한 염증성 피부 상태에 사용될 때 유익한 효과를 나타냅니다. 한 연구에서 저자는 RA가 인간과 쥐의 호중구에 의한 과산화물 음이온 생산과 단백질 분해 효소 방출을 억제한다는 것을 발견했습니다. 동시에 저자는 RA 처리 호중구의 내피 세포 단층에 대한 부착이 감소하지 않았음에도 불구하고 RA 처리 호중구가 처리되지 않은 호중구보다 배양에서 내피 세포를 덜 손상시킬 수 있음을 발견했습니다. 세포 독성의 억제는 산소 라디칼 형성 및 프로테아제 방출을 억제하는 동일한 농도 범위에서 발생했습니다. 추가 연구에서, 활성화된 호중구에 의한 후속 손상에 대한 RA-유도된 저항성을 갖는 내피 세포의 전처리가 관찰되었다. 마지막으로, 생체내 연구는 RA(1-10mg/일, IP)로 3일 동안 래트를 전처리한 결과 소 혈청 알부민 및 소 혈청 알부민에 대한 항체로 처리한 후 폐 및 피부 부위의 손상 정도가 감소되었음을 보여주었다. 역 수동 Arthus 반응. 따라서 RA는 호중구와 표적 세포 모두에 영향을 주어 호중구 매개 내피 세포 손상을 조절할 수 있습니다. 함께, 이러한 효과는 실험 동물에서 볼 수 있는 면역 복합체 매개 손상 감소의 기초가 될 수 있습니다. 레티노이드가 다양한 염증성 피부 질환에 미치는 유익한 효과는 마찬가지로 호중구와 내피 세포 모두의 생리학에 대한 레티노이드의 효과를 반영할 수 있습니다.

구강 레티닐 팔미테이트 또는 레티노산은 비타민 a 결핍 마우스에서 비강내 인플루엔자 바이러스 백신에 대한 점막 IgA 반응을 교정합니다. 레티노이드는 염증성 TH17 T 세포 반응을 억제하고 조절 T 세포(Treg) 반응을 촉진하며 톨 유사 수용체(TLR)의 발현을 조절합니다.(57)

따라서 수석 연구원은 Attia et al(2018)이 Sivelestat가 용량 의존적 방식으로 IgM의 분비를 감소시키는 것을 입증했기 때문에 레티노산이 Alvelestat와 같은 다른 호중구 엘라스타제 억제제보다 covid -19 환자에서 더 효과적일 것으로 기대합니다. 바이러스 중화에 매우 중요한 항체인 반면 레티노산은 호중구와 표적 세포 모두에 영향을 미쳐 호중구 매개 내피 세포 손상을 중지시킵니다.

두 번째 약물은 Isotretinoin(13cis RA)이며 ATRA는 항바이러스 면역을 유도하여 COVID 2019 감염을 억제할 수 있으며 이에 대해 다음과 같이 논의됩니다.

한 연구에서 13 시스 레티노익이 폐기종(폐기종은 숨가쁨을 유발하는 폐 질환) 치료에 사용된다는 사실이 입증되었습니다. 세포 , COVID-19 환자의 T 세포 수와 기능을 높이는 것은 성공적인 회복을 위해 매우 중요합니다. 최근 연구에 따르면 COVID-19 사례의 82.1%에서 낮은 순환 림프구 수가 나타났습니다. CoV는 대식세포를 감염시키고 대식세포는 T 세포에 CoV 항원을 제시합니다. 이 과정은 다른 T 세포 하위 집합(Th17)과 관련된 사이토카인의 생산을 포함하여 T 세포 활성화 및 분화로 이어지며, 면역 반응 증폭을 위한 사이토카인의 대량 방출이 뒤따릅니다. 바이러스 지속성으로 인한 이러한 매개체의 지속적인 생산은 NK 및 CD8 T 세포 활성화에 부정적인 영향을 미칩니다.(25)

중국 우한에 있는 2개 병원의 522명의 COVID 환자와 40명의 건강한 대조군에 대한 최근 연구에서 T 세포 수가 혈청 IL-6, IL-10 및 TNF-α 농도와 음의 상관관계가 있음이 입증되었으며, 쇠퇴기에 있는 환자는 IL-6 감소를 보였습니다. , IL-10 및 TNF-α 농도 및 복원된 T 세포 수. COVID-19 환자의 T 세포는 건강 대조군에 비해 소진 마커 프로그램 세포 사멸 단백질(PD-1) 수치가 상당히 높습니다. 더욱이, T 세포에 대한 PD-1 및 Tim-3 발현의 증가는 환자가 전구증상에서 명백한 증상 단계로 진행함에 따라 볼 수 있으며, 이는 T 세포 고갈을 추가로 나타냅니다. T 세포 고갈은 만성 감염의 특징인 연장된 항원 자극으로 인한 이펙터 기능의 점진적인 손실입니다. 수지상 세포 억제는 만성 C형 간염 바이러스 감염 동안 CD8+ T 세포 다기능성의 소진과 관련이 있습니다. CD8 T 세포는 nCoV2019를 제거하는 매우 효과적인 매개체를 생성합니다.(26)

수지상 세포(DC)는 선천 면역 및 적응 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 유기체에서 가장 강력한 항원 제시 세포로서 T 림프구와 B 림프구의 활성화를 효과적으로 자극하여 선천 면역과 적응 면역을 결합합니다. 미성숙 DC는 강력한 이동 능력을 가지고 있으며, 성숙한 DC는 면역 반응의 시작, 조절 및 유지의 중심 링크에서 T 세포를 효과적으로 활성화할 수 있습니다. 따라서 DC의 성숙 과정이 차단되면 후속 적응 면역 반응의 시작에 직접적인 영향을 미칩니다. MERS-CoV-2는 체외에서 인간 수지상 세포와 대식세포에 영향을 미칠 수 있습니다. 단핵구 유래 수지상 세포에서 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스의 생산적인 복제는 선천적 면역 반응을 조절합니다.(27)

또 다른 연구는 C-C 케모카인 수용체 유형 4(CCR4)가 T 세포 폐 귀소 각인에 기여한다고 제안했습니다. 폐 DC가 T 세포에서 CCR4의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 폐 DC에 의해 활성화된 T 세포는 다른 조직의 DC에 의해 활성화된 T 세포에 비해 보다 효율적으로 폐로 이동하고 인플루엔자로부터 보다 효과적으로 보호합니다. Lim과 동료들은 CXCR4가 기도 조직으로의 CD8+ T 세포 이동에 역할을 한다고 제안했습니다.(28)

수지상 세포 억제는 만성 C형 간염 바이러스 감염 동안 CD8+ T 세포 다기능성의 소진과 관련이 있습니다. CD8 T 세포는 nCoV2019를 제거하는 매우 효과적인 매개체를 생성합니다.(29)

다른 조직에서 RA의 존재는 면역 유도 및 바이러스 감염 퇴치에 매우 중요합니다. 예를 들어 RA는 장 상피 세포에 의한 식이성 비타민 A 대사로 인해 소장에서 고농도로 존재합니다. 이 지역 환경에서 RA는 수지상 세포(DC)를 활성화하고 프라이밍하여 RA를 생성하는 CD103+ DC가 됩니다. 4CD103+ DC는 장간막 림프절에서 나이브 T 세포를 활성화하여 장의 항상성과 면역.그리고 또한 RA는 IgA 생성 B 세포를 유도하는 중요한 신호입니다. 장 귀소 T 세포와 B 세포는 병원균으로부터 소화관을 보호하는 데 필수적인 역할을 합니다.(30) 레티노산(atRA)은 시험관 내에서 활성화된 인간 T 림프구의 자발적 아폽토시스를 억제할 수 있습니다. 13-시스 RA는 Th2 사이토카인 생성을 활성화합니다. 향상된 순환 수지상 세포 수.(40)

따라서 이 이전 연구에 따르면 수석 조사관은 MERS-CoV-2에 의한 수지상 세포(DC) 감염 및 억제로 인해 T 세포 림프구 감소증 및 고갈이 발생할 수 있다고 제안합니다.

레티노산은 세포 증식 및 분화에 중대한 영향을 미칩니다. 또한, ATRA는 항염증 효과와 면역 조절 효과를 모두 나타내는 것으로 보고되었습니다. 최근 연구에 따르면 조절 T 세포(Tregs)의 FOXP3 발현과 면역 기능은 환자와 mic 모두의 면역 체계에서 ATRA에 의해 강화될 수 있습니다.13레티노산(RA)은 대식세포와 비타민 A를 주요 생물학적 활성 대사물질인 all-trans RA로 전환시키는 망막 탈수소효소를 발현하는 수지상 세포. All-trans RA는 림프계 세포에서 발현되는 핵 레티노산 수용체에 결합하고 전사 인자로 작용하여 세포 귀환 및 분화를 조절합니다. CD103+ 수지상 세포 및 폐포 대식세포에 의한 RA 생성은 TGF-b와 함께 기능하여 나이브 T 세포를 Foxp3+ 조절 T 세포로 전환을 촉진하여 점막 내성을 유지합니다.(50) 따라서, 연구책임자는 레티노산 처리에 의해 수지상 세포(DC)의 높은 유도가 T 세포 활성화 및 이동을 유도하고 고갈 현상이 덜할 것으로 기대합니다.

중국 원저우의 연구원들은 COVID 19 환자의 지질 수치를 포함한 임상 실험실 기능을 조사했습니다. 그들은 건강한 대조군과 비교하여 COVID 19에 감염된 환자의 콜레스테롤 수치가 극적으로 감소했음을 발견했습니다. 이 연구는 콜레스테롤 수치가 감염 초기 단계에서 매우 빠르게 감소하고 환자가 회복되기 시작함에 따라 증가한다는 데이터를 제공합니다. 따라서 콜레스테롤이 이러한 감염으로부터 신체를 방어하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. 이전 연구에 따른 프로토콜에 따라 수석 연구원은 면역 체계와 콜레스테롤 수치 사이에 강한 관계가 있음을 입증했습니다. :-

세포 콜레스테롤은 원형질막의 구성 요소이며 세포 증식에도 필수적입니다. 세포내 콜레스테롤 수준의 조절은 T 세포 및 대식세포 증식을 조절하는 기전으로 제안되었다. 세포 내 콜레스테롤 수치는 콜레스테롤 흡수와 유출이라는 두 가지 경쟁 경로에 의해 조절되며 ABCA1은 콜레스테롤 유출 경로에서 중요한 역할을 합니다. ATRA는 활성화된 1차 인간 CD4+ T 세포에서 ABCA1 발현 및 ABCA1 의존성 콜레스테롤 유출을 유도하여 RA가 세포 콜레스테롤 수준을 조절함으로써 T 세포 기능에 영향을 미칠 수 있음을 암시합니다.(51) ATRA는 활성화된 CD4+ T 세포에서만 ABCA1 발현을 상향 조절하며, 이는 ATRA 및 13 시스 레티노산에 의한 ABCA1의 유도가 면역 반응에서 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.

레티노산과 간 X 수용체 작용제는 상승적으로 ABCA1 매개 콜레스테롤 유출을 상향 조절함으로써 CD4+ T 세포에서 HIV 감염을 억제합니다.(52)(53)

RA는 또한 점막 부위와 다른 면역학적 부위 모두에서 대식세포에 직접 작용합니다. AtRA는 TNF 생성 및 산화질소(NO) 합성을 억제하여 내독소 및 IFN-γ에 의한 복막 대식세포 활성화를 조절합니다. 또한 RA에서 PGE2 및 COX-2의 발현과 박테리아 리포다당류에 의해 유도되는 TNF의 방출을 억제합니다. 쥐의 복막 대식세포에서 LPS) .(54)

물질(ATRA)이 폐 섬유아세포의 IL-6-의존 증식 및 TGF-β1-의존 트랜스 분화를 억제함으로써 폐 섬유증에 대한 예방 효과가 있다는 연구 결과가 최근 보고되었습니다. 또한, 또 다른 연구에서는 13-시스-레티노산 및 기타 레티노이드 유사체가 IL-1 유도 IL-6 생성을 억제하고 이 효과가 유사체 특이적이며 적어도 부분적으로는 전사적으로 매개됨을 입증했습니다. 이 효과는 10(-7) M RA의 IC50으로 용량 의존적이었고 10(-8) M만큼 낮은 RA 용량에서 상당한 억제가 나타났습니다. IL-10 생산은 ATRA 투여로 억제되었습니다.(55)

한 연구에 따르면 TLR3(-/-), TLR4(-/-) 및 TRAM(-/-) 마우스는 야생형 마우스보다 SARS-CoV에 더 취약하지만 사망 없이 일시적인 체중 감소만 경험합니다. 전염병. 대조적으로, TLR3/TLR4 어댑터 TRIF가 결핍된 마우스는 SARS-CoV 감염에 매우 취약하여 체중 감소, 사망률, 폐 기능 감소, 폐 병리 증가 및 높은 바이러스 역가를 나타냅니다. 새로운 연구에서는 TLR3-IRF3/IRF7 경로 및 IFN-β에서 생성된 높은 수준의 IFN-α/β가 DENV 복제를 억제하는 이유임을 보여주었습니다. 13Cis 레티노산은 TLR3(toll-like receptor 3)의 상당한 상향 조절을 유도하여 CoV-2 복제 중에 부분적으로 생성될 수 있는 dsRNA 중간체에 대한 면역 반응을 일으켰습니다. 유형 I IFN을 생산하도록 활성화되었습니다.(56)

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구강 레티닐 팔미테이트 또는 레티노산은 비타민 a 결핍 마우스에서 비강내 인플루엔자 바이러스 백신에 대한 점막 IgA 반응을 교정합니다. 레티노이드는 염증성 TH17 T 세포 반응을 억제하고 조절 T 세포(Treg) 반응을 촉진하며 톨 유사 수용체(TLR)의 발현을 조절합니다.(57) ATRA(all-trans retinoic acid)로 정상적인 인간 단핵구를 시험관 내에서 처리하면 TLR-2 발현이 하향 조절되지만(58), 이 효과는 전신 레티노이드로 치료받은 환자에서는 조사되지 않았습니다. 이소트레티노인(13-cis retinoic acid; 13-cis RA)은 여드름을 장기간 또는 영구적으로 완화시킬 수 있는 유일한 약물입니다. 그러나이 내구성있는 반응으로 이어지는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. P. acnes에 대한 면역 반응을 개시하는 TLR-2의 역할을 고려할 때, 우리는 단핵구에 대한 TLR-2의 하향 조절 및/또는 생체 내 Treg 반응의 유도가 이소트레티노인이 장기간 효과를 발휘하는 메커니즘을 나타낼 수 있다는 가설을 세웠습니다. .

이소트레티노인(13cis RA)은 인터루킨-6(IL-6)의 억제보다는 ACE2, AT1 단백질 및 Ang II 매개 세포내 칼슘 방출의 하향 조절을 통해 COVID 2019 진입을 억제할 수 있으며 이에 대해 다음과 같이 논의됩니다.

많은 저자들이 ATR1 수용체를 차단하는 ARB와 ATR1 및 2와는 완전히 다른 ACE2 수용체의 COVID-19 결합 부위를 차단할 수 있는 가설 약물의 차이를 오해하고 있습니다.

SARS-COV-2로 인한 COVID-19 전염병은 2,000,000명 이상을 감염시켰고 150,000명 이상이 사망했습니다.(59) 바이러스 진입에 필요한 주요 숙주 세포 단백질은 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)로, 폐, 구강 점막 및 장, 심장, 신장, 내피 및 피부의 폐포 상피 유형 II 세포를 비롯한 많은 조직에서 발현이 입증되었습니다. ACE2 발현 세포는 홈 세포로 작용할 수 있으며 ACE2 수용체가 세포 바이러스 진입 및 복제를 촉진하기 때문에 SARS-CoV-2 감염에 취약합니다.(60) 연구에 따르면 고혈압 및 당뇨병 환자는 종종 ACE 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 II 유형 I 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받기 때문에 SARS-CoV-2 감염 위험이 더 높을 수 있습니다. 이전에 ACE2 발현을 증가시키라고 제안했습니다.(61) 20,000개 이상의 작은 분자에 대한 세포주에서 약물 치료를 위한 사전/사후 전사체 프로파일의 공개적으로 이용 가능한 연결성 지도(CMAP) 데이터 세트를 분석한 Sinha 등의 또 다른 연구에서 이소트레티노인은 ACE 2 수용체의 가장 강력한 하향 조절제였습니다. 한편, 그들은 CMAP에서 현재 COVID-19 치료를 위해 임상 시험에서 조사되고 있는 6개의 약물(clinicaltrials.gov에서 가져온 클로로퀸, 탈리도마이드, 메틸프레드니솔론, 로자탄, 로피나비르 및 리토나비르)을 발견했습니다. 그 중 어느 것도 ACE2 발현을 유의미하게 변화시키는 것으로 밝혀지지 않았습니다(P>0.1). 또한, 또 다른 연구에서는 이소트레티노인이 SARS-CoV-2 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 잠재적 파파인 유사 프로테아제(PLpro) 억제제이며 표적 기반 가상 수행을 통해 COVID-19 치료에서 표적으로 삼아야 하는 단백질 중 하나로 간주된다는 것을 입증했습니다. 리간드 스크리닝. 연구책임자가 이전에 논의한 바와 같이(13cRA)는 ACE2의 가장 강력한 하향 조절제입니다.

수석 연구원은 13cRA가 transmembrane ACE2와의 직접 상호 작용 및 결합을 통해 ACE2를 억제하거나 억제할 수 있을 것으로 예상하며, 이는 COVID 2019가 숙주 세포에 유입되는 것을 방지하는 치료 가능성을 시사합니다.

관련 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 SARS-CoV FP FP에 대한 이전 연구에서는 칼슘(Ca2+)이 보존된 글루탐산(E) 및 아스파르트산과 함께 Ca2+ 결합 주머니를 통해 융합 생성 활동에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. (D) 잔류물은 세포 내 Ca2+가 MERS-CoV WT PPs 감염을 약 2배 향상시키고 E891이 Ca2+상호작용에 중요한 잔류물임을 입증했습니다. 전자 스핀 공명은 이러한 향상이 MERS-CoV FP 융합 관련 막 정렬을 증가시키는 Ca2+에 기인할 수 있음을 밝혔습니다. 흥미롭게도, 등온 열량계 적정은 MERS-CoV FP가 하나의 Ca2+에 결합하는 반면, SARS-CoV FP는 두 개의 Ca2+ 이온에 결합하는 것으로 나타났습니다.(62)

안지오텐신 II는 손상되지 않은 사구체의 족세포에서 세포내 칼슘 활성을 증가시킵니다. L형 Ca2+ 채널 차단제 니카르디핀은 Ang II 매개 [Ca2+] 증가에 영향을 미치지 않았으며 ACE2에 결합하는 SARS-CoV-2가 잔류 ACE2 활성을 약화시켜 ACE/ACE2 균형을 다음 상태로 왜곡할 수 있다고 가정했습니다. 안지오텐신 II 활성이 높아져 폐혈관 수축과 염증성 및 산화성 기관 손상이 발생하여 급성 폐 손상(ALI)의 위험이 증가합니다. AT1 수용체를 통한 AngII는 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 많은 전염증성 유전자를 상향 조절합니다.30 그러나 13cis RA는 특히 용량 및 시간 의존 방식으로 AT1 단백질을 하향 조절했습니다. AT1 발현의 하향 조절은 AngII 매개 세포 내 칼슘 방출을 감소시킵니다. 수용체 하향 조절과 마찬가지로 13cRA로 처리하면 AT1 mRNA가 크게 감소합니다.(63)

마지막으로, 수석 연구원은 이소트레티노인이 다양한 유형의 항바이러스 면역 인자를 유도하여 COVID-19에 대한 항체 유도에 도움이 될 것으로 기대하고 있으며, 또한 ACE2 수용체를 차단하고 바이러스의 세포 진입 및 복제를 방지하여 COVID-19 과돌연변이를 감소시킬 것으로 기대하고 있습니다. 이렇게 하면 면역 체계가 COVID -19를 인식할 시간이 생깁니다.