COVID-19感染患者にワクチンよりも優れた中和抗体を誘導するための新しい治療法としてのオールトランスレチノイン酸とイソトレチノインのエアロゾル併用療法：革新的な治療法 (Antibodies)

これは、好中球の強力な阻害剤の経口投与の安全性と忍容性、および機械的効果を評価するための、第 2 相、無作為化 (1:1:1)、プラセボ対照、2 週間の概念実証研究です。エラスターゼ（COVID-19に感染した被験者における吸入全トランスレチノイン酸および吸入イソトレチノイン）

残念ながら、ChAdOx1 nCoV-19 として知られるオックスフォード ワクチンで治療されたワクチン接種済みのサルはすべて、英国で臨床試験を受けています。 鼻分泌物からのウイルスゲノム RNA の回収によって判断されるように、攻撃を受けたときに感染した」と、初期の HIV/エイズ治療の開発に極めて重要な役割を果たした元ハーバード大学医学部教授のウィリアム・ハセルタイン博士は述べた. 一般に、不活化ウイルスワクチンによる今後の COVID-19 ワクチン接種は、免疫力の強い健康な人に限定され、SARS-CoV-2 感染症との接触歴のある患者 (核酸検査で陽性) には接種されません。 . COVID-19 ウイルス抗原に加えて、急性期では IgM の抗体形成を刺激し、慢性期では IgG 型の抗体形成を刺激します。これは、受容体の Fc ファミリーを介したウイルス-IgG 複合体の取り込みを通じて、ウイルスの侵入と感染細胞との融合を促進します。その後、FcRファミリーを介したマクロファージ、B細胞、単球などの抗原提示細胞とのウイルス融合、および抗体の代わりに新生児Fc受容体（nFcR）を介した血管内皮細胞との融合がウイルス凝集を誘導し、これは抗体依存性増強（ADE）として知られています（2）.

ADE がどのように発生するかについてはさまざまな仮説があり、複数のメカニズムが存在する可能性があります。 そのような経路の1つでは、免疫系の一部の細胞は、ウイルスが侵入するために使用する通常の受容体を表面に欠いていますが、抗体の一端に結合するFc受容体を持っています. ウイルスは反対側の抗原結合部位に結合し、このようにして免疫細胞に侵入して感染します。 デングウイルスは、このメカニズムを使用してヒトのマクロファージに感染する可能性があります。これは、以前に別のウイルス株に感染したことがあり、通常は軽度のウイルス感染が生命を脅かす可能性がある.(3) COVID-19 パンデミックで進行中の問題は、COVID-19 が他のコロナウイルスの以前の感染から ADE を受け取るかどうか、もしそうならどの程度受けるかということです。

ADE はワクチン開発を妨げる可能性があります: ADE はワクチン開発を妨げる可能性があります。これは、ワクチンが抗体の産生を引き起こす可能性があり、その抗体が ADE を介して、ワクチンが防御するように設計されている疾患を悪化させる可能性があるためです。 デングウイルスとネコ伝染性腹膜炎ウイルス (ネココロナウイルス) のワクチン候補は、ADE を誘発したため、中止する必要がありました (4)。

コロナウイルス感染症における ADE は、スパイク (S) タンパク質をコードする遺伝子の高い突然変異率によって引き起こされる可能性があります。 Sタンパク質を含むSARS-CoV-2ウイルスタンパク質のアミノ酸変動の徹底的な分析により、受容体結合ドメイン（RBD）を含むSタンパク質のほとんどの露出フラグメントに最も保存されていないアミノ酸があることが明らかになりました.(5) covid-19の症状発症後の抗体応答と分泌の遅延は、抗体依存性増強（ADE）の原因です

研究によると、IgA の最初のセロコンバージョン日は初期症状の発症後 2 日であり、IgM および IgG の最初のセロコンバージョン日は発症後 5 日でした。 183サンプル中の抗体陽性率は、IgA、IgM、IgGがそれぞれ98.9%、93.4%、95.1%でした。 IgA、IgM、または IgG のセロコンバージョン率は、発症後 32 日で 100% でした。 累積セロコンバージョン曲線によると、IgA、IgM、および IgG の変換時間の中央値は、それぞれ 13、14、および 14 日でした。 (6)

この免疫反応が現れるまでには時間がかかるため、COVID-19 に新たに感染した人の抗体検査は陰性となり、診断に使用されないのはそのためです。

グラッドストーン研究所のウイルス学者および免疫学者であり、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の教授であるメラニー・オット博士は、「感染の始まりであれば、それを拾うのではなく、後で発症するだけです」と述べています。 （7）

したがって、主任研究者は、抗体応答の遅延と免疫グロブリンのクラス切り替えの遅延が、高度に変異したcovid-19感染における抗体の感染性と非特異性の主な理由であると予想しています

高親和性IgG抗体は、Covid -19感染を効率的に解決する可能性があります

開発中の 100 を超える COVID-19 ワクチンは、主に別の免疫応答である抗体に焦点を当てています。 これらのタンパク質は B 細胞によって作られ、理想的には SARS-CoV-2 にラッチし、細胞への侵入を防ぎます。 対照的に、T細胞は2つの異なる方法で感染を阻止します。 ヘルパー T 細胞は B 細胞やその他の免疫防御細胞を活性化させますが、キラー T 細胞は感染した細胞を標的にして破壊します。 疾患の重症度は、これらの T 細胞応答の強さに依存する可能性があります (1)。

感染に対する体液性反応に関する研究は、主に、感染を効率的に解決する高親和性 IgG 抗体の産生に向けられてきました。 しかし、感染に対する体液性免疫応答は、感染を解決するための保護メカニズムとして機能するか、組織損傷を悪化させる両刃の剣である可能性があることがよく認識されています。 IgG 応答は、SARS の炎症解消応答をゆがめることにより、致命的な急性肺損傷を引き起こします (8)。

呼吸器感染症の場合、IgM および IgG アイソタイプが免疫の特徴を明らかにする上で主に強調されてきましたが、疾患の病因において重要な役割を果たしている可能性がある粘膜および全身の IgA 応答はあまり注目されていませんでした.(9),(11)

covid-19感染における高好中球は、抗体反応の遅延と重篤な合併症の原因である可能性があります

体液性免疫応答、特に中和抗体の産生は、後の段階で感染を制限することによって保護的な役割を果たし、将来の再感染を防ぎます。 SARS-CoV では、T 細胞と B 細胞の両方のエピトープが、構造タンパク質である S、N、M、および E タンパク質について広範囲にマッピングされました(12)。 SARS-CoV-2 の限定的な血清学的詳細が報告されました。 予備研究では、1 人の患者が発症後 9 日目に特定の IgM のピークを示し、2.25 週までに IgG への切り替えを示しました。興味深いことに、COVID-19 が確認された 5 人の患者の血清は、SARS-CoV との交差反応性を示しますが、他のコロナウイルスとは交差しません。 . さらに、患者からのすべての血清は、インビトロプラークアッセイでSARS-CoV-2を中和することができ、体液性応答の成功の可能性を示唆しています.(13) 特定の抗体の動態/力価が疾患の重症度と相関するかどうかは、まだ調査されていません.(14)

コロナウイルス病 2019 (COVID-19) の重症例では、ウイルス性肺炎が呼吸不全に進行します。 好中球細胞外トラップ (NETs) は、感染を封じ込めるために好中球によって放出されるクロマチン、殺菌タンパク質、および酸化酵素の細胞外網です。 ただし、適切に規制されていない場合、NET は、急性呼吸窮迫症候群の患者の肺を含め、炎症や微小血管血栓症を伝播する可能性があります。 血中好中球レベルの上昇は COVID-19 のより悪い転帰を予測しますが、NET の役割は調査されていません。 現在、COVID-19 患者の血清 (n = 50 患者、n = 84 サンプル) では、無細胞 DNA、ミエロペルオキシダーゼ (MPO)-DNA、およびシトルリン化ヒストン H3 (Cit-H3) のレベルが上昇していることを報告しています。後者の 2 つは、NET の高度に特異的なマーカーです (15)。

好中球は、変化する炎症に適応​​できる洗練された細胞です

好中球は、適応免疫細胞が移動する前に病原体を殺すために送られる単純な酵素の袋ではありません. 実際、彼らは変化した炎症状態に対応することができます。好中球はサイトカインを産生し、炎症中および「老化」中に遺伝子発現を変化させ、従来考えられていたよりも大幅に長く生存することができ、ある研究では骨髄からの寿命を5.4日としています. 結果として、好中球は変化する条件に適応し、他の細胞の行動を指示することができます。これは、ある程度洗練された方法で実行できるタスクです。

T細胞応答が好中球を枯渇させることによって悪化する可能性がある多くのマウスモデルがあり、それらが調節的役割を果たしていることを示唆しています. 好中球によるこの T 細胞応答の抑制には、密接な接触と免疫学的シナプスの発達が必要です。おそらく、メディエーターが原因であると考えたため、活性酸素種と H2O2 は遠くまで拡散しません。 アポトーシス性または壊死性好中球の取り込みは、DC 抗原提示および共刺激も阻害し、その結果、T 細胞応答が低下します。この状況は、病原体によって悪用される可能性があります。 たとえば、好中球は L. major を捕捉し、続いて DC に取り込まれ、抗原提示と T 細胞のプライミングを抑制します。

NE は、共刺激分子 CD40、CD80、および CD86 の発現を含む、樹状細胞の成熟と機能を阻害することも示されました。炎症性肺分泌物は、好中球エラスターゼを介して樹状細胞の成熟と機能を阻害します。

covid-19感染におけるエラスターゼ阻害剤 :

1. Alvelestat は、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患の治療薬として開発されました。 Alevelestat は、COPD 症状につながる肺の炎症や損傷の原因となる体内の特定のタンパク質をブロックすることによって機能します。

   アルベレスタットのエラスターゼ阻害剤は、免疫グロブリンのクラススイッチングを介してマウス B リンパ球の IgG および IgA 産生細胞への分化を刺激し、アイソタイプスイッチング、アイソタイプ交換またはクラススイッチ組換え (CSR) としても知られる誘導は、B 細胞の産生を変化させる生物学的メカニズムです。アイソタイプ IgM からアイソタイプ IgG など、あるタイプから別のタイプへの免疫グロブリンの

   ある研究では、アジュバントとして炭疽菌浮腫毒素を用いた舌下免疫後、好中球の枯渇が粘膜 IgA および IgG の産生を改善することが実証されました。 これらの過去の研究は、好中球の数と B 細胞による IgA の産生との間に逆相関が存在することも示しました。 エラスターゼの特定の阻害剤を使用して、好中球のエラスターゼ活性が IgA およびおそらく他の免疫グロブリン アイソタイプの産生を妨げる要因であるかどうかに取り組みました。 好中球エラスターゼ阻害剤の存在下で 5 日間培養したマウス脾細胞および腸間膜リンパ節細胞は、阻害剤の非存在下で培養した細胞よりも高レベルの IgG および IgA を分泌することがわかりました。 .(17) 粘膜標的ウイルスとして、SARS-CoV-2 は分泌型 IgA (sIgA) を生成し、強力な粘膜免疫を誘導すると予想されます。 実際、粘膜の抗ウイルス免疫は、病原体が細胞表面に付着するのを防ぐために、病原性微生物との IgA を介した相互作用に一部起因することが示されています (17)。 IgA 産生のアップレギュレートは、SARS-CoV-2 感染における抗体スイッチングを促進する TGF-β および IL-10 レベルの上昇の結果である可能性があります (17)。 ある研究では、ワクチンの全身注射前に好中球を枯渇させると、抗原特異的 CD4+ T 細胞応答の規模と、抗原特異的血清 IgG 応答のレベルが増加することが報告されています .(18)

   Alvelestat と Sivelestat は、AID mRNA 合成を刺激することがわかりました。 NE阻害剤は、BAFF、APRIL、およびIL-10 mRNAの発現も用量依存的に誘導した。 好中球エラスターゼおよび関連するセリンプロテアーゼであるカテプシン G およびプロテイナーゼ 3 は、サイトカイン、サイトカイン受容体、またはトール様受容体の活性化または分解を通じてサイトカイン応答を調節することが示されました (18)。 これは、NE阻害剤がIL-10の発現を刺激するだけでなく、脾細胞の培養でBAFFとAPRILも刺激するという我々の発見と一致しています。 IL-10 は、Ig CSR の誘導のために AID の発現を調節することが報告されました。 (19)、IL-10 が IgA 産生のための Ig クラス切り替えを促進することは十分に確立されています (20)。 したがって、これらのデータは、ＮＥ阻害剤が、ＡＩＤの刺激およびエラスターゼによるサイトカインおよびサイトカイン受容体の活性化／分解の阻害を通じて、抗体産生を刺激することを示唆している。 NE は、共刺激分子 CD40、CD80、および CD86 の発現を含む、樹状細胞の成熟および機能を阻害することも示されました (21)。 したがって、好中球阻害剤の存在は、樹状細胞の成熟とそれらのBAFFおよびAPRILの発現、そしておそらく抗体産生の増強のための共刺激分子（すなわち、CD40）を促進した可能性があります。 Alvelestat と Sivelestat は特定の NE 阻害剤ですが、関連するエラスターゼ様酵素も阻害する可能性があることを考慮する必要があります。 この点に関して、活性化されたヒト B 細胞は、細胞表面にトリプシン様セリンプロテアーゼを発現することが報告されています .(22) 結論 好中球ペプチドデフェンシンは IgG 応答を増強するが、経鼻同時投与されたワクチン抗原に対する IgA 応答を増強しないことが以前に示された.(23) ここで、この研究は、好中球エラスターゼのセリンプロテアーゼ活性、およびおそらくB細胞エラスターゼなどの他のセリンプロテアーゼ活性も、B細胞生物学および適応免疫の調節に関与することを示しています。 ただし、好中球ペプチド デフェンシンとは異なり、NE は B リンパ球の IgG および IgA 分泌細胞への分化を負に制御します。 AID の存在は、一般に抗体ベースの免疫を改善します (24)。

   COVID-19感染患者の高好中球は、抗プロテアーゼによって相殺されなければ、有毒なプロテアーゼと活性酸素種を放出することにより、肺組織に深刻な損傷を引き起こす可能性があります.

2. オールトランスレチノイン酸 (RA) は、さまざまな炎症性皮膚疾患に使用すると有益な効果があります。 ある研究で、著者らは、RAがヒトおよびラット好中球によるスーパーオキシドアニオン産生およびタンパク質分解酵素放出を阻害することを発見しました. 同時に、著者らは、RA処理好中球の内皮細胞単層への接着が減少していなくても、RA処理好中球は未処理好中球よりも培養中の内皮細胞を損傷する能力が低いことを発見した。 細胞毒性の阻害は、酸素ラジカルの形成とプロテアーゼの放出を阻害したのと同じ濃度範囲で発生しました。 追加の研究では、活性化された好中球によるその後の損傷に対するRA誘導性抵抗性を有する内皮細胞の前処理が観察されました。 最後に、in vivo 研究では、ラットを RA で 3 日間前処理すると (1 ～ 10 mg/日、IP)、ウシ血清アルブミンおよびウシ血清アルブミンに対する抗体で処理した後、肺および皮膚部位の損傷の程度が減少したことが示されました。逆受動アルサス反応。 したがって、RAは、好中球とその標的細胞の両方に影響を与えることにより、好中球を介した内皮細胞の損傷を調節することができます。 一緒に、これらの効果は、実験動物で見られる免疫複合体を介した損傷の減少の根底にある可能性があります。 同様に、レチノイドがさまざまな炎症性皮膚疾患に及ぼす有益な効果は、好中球と内皮細胞の両方の生理学に対する効果を反映している可能性があります.

経口パルミチン酸レチニルまたはレチノイン酸は、ビタミンa欠乏マウスの鼻腔内インフルエンザウイルスワクチンに対する粘膜IgA応答を修正します。 レチノイドは、炎症性 TH17 T 細胞応答を阻害し、制御性 T 細胞 (Treg) 応答を促進し、Toll 様受容体 (TLR) の発現を調節します (57)。

したがって、主任研究者は、レチノイン酸がアルベレスタットのような他の好中球エラスターゼ阻害剤よりもcovid-19患者に効果的であると予想しています.Attia et al（2018）は、シベレスタットが用量依存的にIgMの分泌を減少させることを実証したため、IgMタイプのウイルスの中和に非常に重要な抗体である一方、レチノイン酸は、好中球とその標的細胞の両方に影響を与えることにより、好中球を介した内皮細胞の損傷を防ぎます。

2番目の薬剤はイソトレチノイン(13cis RA)であり、ATRAは抗ウイルス免疫を誘導することでCOVID 2019感染を阻害できる可能性があり、これについては次のように説明されています:

ある研究では、13シスレチノイックが肺気腫（肺気腫は息切れを引き起こす肺の状態です）の治療に使用されることが実証されています.ウイルス感染に対する効果的な免疫応答は、ウイルス感染を殺すことによって感染を取り除くことができる細胞傷害性T細胞の活性化に依存するためです. COVID-19 患者の T 細胞の数と機能を高めることは、回復を成功させるために重要です。 最近の研究では、COVID-19 症例の 82.1% で循環リンパ球数が少ないことが報告されました。 CoV はマクロファージに感染し、マクロファージは CoV 抗原を T 細胞に提示します。 このプロセスは、さまざまな T 細胞サブセット (Th17) に関連するサイトカインの産生を含む T 細胞の活性化と分化につながり、続いて免疫応答増幅のためのサイトカインが大量に放出されます。 ウイルスの持続性によるこれらのメディエーターの継続的な産生は、NK および CD8 T 細胞の活性化に悪影響を及ぼします。 (25)

中国の武漢にある 2 つの病院の 522 人の COVID 患者と 40 人の健康な対照者を対象とした最近の研究では、T 細胞数が血清 IL-6、IL-10、および TNF-α 濃度と負の相関があり、衰退期の患者は IL-6 の減少を示していることが示されました。 、IL-10およびTNF-α濃度と回復したT細胞数。 COVID-19 患者の T 細胞は、健常者と比較して、疲労マーカー プログラム細胞死タンパク質 (PD-1) のレベルが有意に高くなっています。 さらに、T 細胞での PD-1 および Tim-3 発現の増加は、患者が前駆期から明らかな症候性段階に進行するにつれて見られ、T 細胞の枯渇をさらに示しています。 T 細胞の枯渇は、長期にわたる抗原刺激によるエフェクター機能の進行性の喪失であり、慢性感染症の特徴です。 樹状細胞の阻害は、慢性 C 型肝炎ウイルス感染中の CD8+ T 細胞の多機能性の枯渇に関連しています。 CD8 T 細胞は、nCoV2019 を除去するための非常に効果的なメディエーターを生成します。(26)

樹状細胞 (DC) は、自然免疫および適応免疫応答において重要な役割を果たします。 生体内で最も強力な抗原提示細胞として、T リンパ球と B リンパ球の活性化を効果的に刺激し、自然免疫と適応免疫を組み合わせます。 未熟な DC は強力な遊走能力を持ち、成熟した DC は、免疫応答の開始、制御、および維持の中心的なリンクで T 細胞を効果的に活性化できます。 したがって、DCの成熟プロセスがブロックされると、その後の適応免疫応答の開始に直接影響します。 MERS-CoV-2は、インビトロでヒト樹状細胞とマクロファージに影響を与えることができます.単球由来樹状細胞における中東呼吸器症候群コロナウイルスの生産的複製は、自然免疫応答を調節します.(27)

別の研究では、C -C ケモカイン受容体 4 型 (CCR4) が T 細胞肺ホーミング インプリンティングに寄与していることが提唱されました。 肺DCがT細胞上でCCR4の発現を誘導することがわかった。 肺 DCによって活性化されたT細胞は、他の組織からのDCによって活性化されたT細胞と比較して、より効率的に肺に移動し、より効果的にインフルエンザから保護します。 Lim と同僚は、CXCR4 が気道組織への CD8+ T 細胞の移動に役割を果たすことを示唆しました (28)。

樹状細胞の阻害は、慢性 C 型肝炎ウイルス感染中の CD8+ T 細胞の多機能性の枯渇に関連しています。 CD8 T 細胞は、nCoV2019 を排除するための非常に効果的なメディエーターを生成します。(29)

さまざまな組織に RA が存在することは、免疫誘導とウイルス感染との闘いにとって非常に重要です。 この局所環境では、RA は樹状細胞 (DC) を活性化してプライミングし、RA を産生する CD103+ DC になります。免疫と また、RAはIgA産生B細胞を誘導する重要なシグナルです。 腸ホーミング T 細胞と B 細胞は、消化管を病原体から保護する上で重要な役割を果たします (30)。 レチノイン酸 (atRA) は、in vitro で活性化されたヒト T リンパ球の自発的アポトーシスを阻害できます。 13-cis RA は Th2 サイトカイン産生を活性化する 循環樹状細胞数の増加.(40)

したがって、この以前の研究によると、主任研究員は、T 細胞のリンパ球減少症と枯渇は、樹状細胞 (DC) の感染と MERS-CoV-2 による阻害によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。

レチノイン酸は、細胞の増殖と分化に大きな影響を与えます。 さらに、ATRAは抗炎症作用と免疫調節作用の両方を示すことが報告されています。 最近の研究では、FOXP3 の発現と制御性 T 細胞 (Treg) の免疫機能が、ATRA によって患者とマイクの両方の免疫系で増強されることが示されています。ビタミンAをその主要な生物学的に活性な代謝物であるオールトランスRAに変換する網膜脱水素酵素を発現する樹状細胞。 オールトランス RA は、リンパ系細胞で発現する核レチノイン酸受容体に結合し、転写因子として作用して細胞のホーミングと分化を調節します。 CD103+ 樹状細胞および肺胞マクロファージによる RA 産生は、TGF-b とともに機能してナイーブ T 細胞の Foxp3+ 制御性 T 細胞への変換を促進し、それによって粘膜耐性を維持します (50)。 そのため、主任研究員は、レチノイン酸処理による樹状細胞 (DC) の高度な誘導が期待されており、疲労現象の少ない T 細胞の活性化と遊走につながります。

中国温州の研究者は、COVID 19 患者の脂質レベルなどの臨床検査機能を調べました。 彼らは、健康な対照と比較して、COVID 19 に感染した患者のコレステロールレベルが劇的に低下することを発見しました.この研究は、コレステロールレベルが感染の初期段階で非常に急速に低下し、患者が回復し始めるにつれて上昇することを示唆するデータを提供します. したがって、コレステロールがそのような感染症から体を守る上で重要な役割を果たしている可能性があることを示しています.以前の研究に基づく私たちのプロトコルによると、主任研究者は、免疫系とコレステロールレベルの間に強い関係があることを示しました. :-

細胞のコレステロールは原形質膜の構成要素であり、細胞増殖にも不可欠です。 細胞内コレステロール レベルの調節は、T 細胞とマクロファージの増殖を調節するメカニズムとして提案されています。 細胞内コレステロールレベルは、コレステロールの取り込みと排出という 2 つの競合する経路によって調節されており、ABCA1 はコレステロール排出経路で主要な役割を果たしています。 ATRA は、活性化された初代ヒト CD4+ T 細胞で ABCA1 発現と ABCA1 依存性コレステロール流出を誘導します。これは、RA が細胞コレステロールレベルを調節することによって T 細胞機能に影響を与える可能性があることを意味します.(51) ATRA は、活性化された CD4+ T 細胞でのみ ABCA1 発現をアップレギュレートします。これは、ATRA および 13 cis レチノイン酸による ABCA1 の誘導が、免疫応答において重要な役割を果たしている可能性があることを示しています。

レチノイン酸と肝臓 X 受容体アゴニストは、ABCA1 を介したコレステロール流出をアップレギュレートすることにより、CD4+ T 細胞の HIV 感染を相乗的に阻害します (52)(53)。

RAはまた、粘膜部位と他の免疫学的部位の両方でマクロファージに直接作用します。 AtRA は、TNF 産生と一酸化窒素 (NO) 合成を抑制することにより、エンドトキシンと IFN-γ による腹腔マクロファージの活性化を調節します。マウス腹腔マクロファージにおける LPS) (54)

最近の研究では、物質 (ATRA) が肺線維芽細胞の IL-6 依存性増殖および TGF-β1 依存性トランス分化を阻害することにより、肺線維症に予防効果があることが報告されました。 また、別の研究では、13-cis-レチノイン酸および他のレチノイド類似体が IL-1 誘導 IL-6 産生を阻害し、この効果が類似体特異的であり、少なくとも部分的に転写媒介性であることを示しました。 この効果は用量依存的であり、IC50 は 10(-7) M RA であり、10(-8) M という低用量の RA で有意な阻害が認められました。IL-10 産生は ATRA 投与によって阻害されました (55)。

TLR3(-/-)、TLR4(-/-)、および TRAM(-/-) マウスは、野生型マウスよりも SARS-CoV にかかりやすいが、一時的な体重減少のみを経験し、それに反応して死亡することはないことが研究で実証されました。感染。 対照的に、TLR3/TLR4 アダプター TRIF が欠損したマウスは、SARS-CoV 感染の影響を非常に受けやすく、体重減少、死亡率の増加、肺機能の低下、肺病変の増加、およびウイルス力価の上昇を示しています。 新しい研究は、TLR3-IRF3/IRF7 経路と IFN-β から生成される高レベルの IFN-α/β が DENV 複製を阻害する理由であることを示しました。 13Cisレチノイン酸はtoll様受容体3（TLR3）の有意なアップレギュレーションを誘導し、CoV-2複製中に部分的に生成される可能性のあるdsRNA中間体に対する免疫応答をもたらします。 I型IFNを産生するために活性化されます.(56)

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経口パルミチン酸レチニルまたはレチノイン酸は、ビタミンa欠乏マウスの鼻腔内インフルエンザウイルスワクチンに対する粘膜IgA応答を修正します。 レチノイドは、炎症性 TH17 T 細胞応答を阻害し、制御性 T 細胞 (Treg) 応答を促進し、Toll 様受容体 (TLR) の発現を調節します (57)。 オールトランスレチノイン酸 (ATRA) による正常なヒト単球の in vitro 治療は、TLR-2 発現をダウンレギュレートします (58) が、この効果は全身レチノイドで治療された患者では調べられていません。 イソトレチノイン (13-cis レチノイン酸; 13-cis RA) は、にきびの長期的または永続的な寛解を誘発できる唯一の薬です。ただし、この永続的な応答につながるメカニズムは不明です。 P. アクネスに対する免疫応答の開始における TLR-2 の役割を考えると、単球での TLR-2 のダウンレギュレーションおよび/または in vivo での Treg 応答の誘導は、イソトレチノインが長期的な効果を発揮するメカニズムを表している可能性があるという仮説を立てました。 .

イソトレチノイン (13cis RA) は、インターロイキン-6 (IL-6) の阻害ではなく、ACE2、AT1 タンパク質および Ang II を介した細胞内カルシウム放出のダウンレギュレーションを介して COVID 2019 の侵入を阻害できる可能性があり、これについては次のように説明されています。

多くの著者は、ATR1 受容体をブロックする ARB と、ATR1 および 2 とはまったく異なる ACE2 受容体上の COVID-19 結合部位をブロックする可能性のある仮説の薬剤との違いを誤解しています。

SARS-COV-2 によって引き起こされた COVID-19 パンデミックは、2,000,000 人以上に感染し、150,000 人以上の死者を出している.(59) ウイルスの侵入に必要な重要な宿主細胞タンパク質は、アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE2) であり、その発現は、肺、口腔粘膜および腸、心臓、腎臓、内皮および皮膚の肺胞上皮 II 型細胞を含む多くの組織で実証されています。 ACE2発現細胞はホーム細胞として機能し、ACE2受容体が細胞のウイルス侵入と複製を促進するため、SARS-CoV-2感染を起こしやすい.(60) ある研究では、高血圧と真性糖尿病の患者は、多くの場合、ACE 阻害剤 (ACEI) またはアンギオテンシン II タイプ I 受容体遮断薬 (ARB) で治療されているため、SARS-CoV-2 感染のリスクが高い可能性があることが実証されています。 ACE2の発現を増加させることが以前に提案されました.(61) Sinha らによる別の研究では、20,000 を超える小分子の細胞株における薬物治療の前後のトランスクリプトーム プロファイルの公開されている Connectivity Map (CMAP) データセットを分析したところ、イソトレチノインは ACE 2 受容体の最強のダウンレギュレーターでした。 一方、彼らはCMAPでCOVID-19を治療するための臨床試験で現在調査されている6つの薬（clinicaltrials.govからのクロロキン、サリドマイド、メチルプレドニゾロン、ロサルタン、ロピナビル、リトナビル）を発見しました。 ACE2の発現を有意に変化させるものはありませんでした（P> 0.1） さらに、別の研究では、イソトレチノインが、SARS-CoV-2 遺伝子によってコードされるタンパク質である潜在的なパパイン様プロテアーゼ (PLpro) 阻害剤であり、ターゲットベースの仮想を実行することにより、COVID-19 治療で標的とされるべきタンパク質の 1 つと見なされることが実証されました。リガンドスクリーニング。主任研究者が以前に議論したように、(13cRA) は ACE2 の最強のダウンレギュレーターです。

主任研究者は、13cRA が膜貫通型 ACE2 と直接相互作用して結合することにより、ACE2 を阻害またはダウンさせることができると予想しており、COVID 2019 の宿主細胞への侵入を防ぐ治療上の可能性を示唆しています。

関連する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス (SARS-CoV) および SARS-CoV FP FP に関する以前の研究では、カルシウム (Ca2+) が、保存されたグルタミン酸 (E) およびアスパラギン酸を含む Ca2+ 結合ポケットを介して融合活性に重要な役割を果たすことが示されています。 (D) 残基は、細胞内 Ca2+ が MERS-CoV WT PP 感染を約 2 倍増強し、E891 が Ca2+ 相互作用にとって重要な残基であることを示しました。 電子スピン共鳴は、この増強が MERS-CoV FP 融合関連の膜秩序化を増加させる Ca2+ に起因する可能性があることを明らかにしました。 興味深いことに、等温熱量滴定は、2 つの Ca2+ イオンに結合する SARS-CoV FP とは対照的に、MERS-CoV FP が 1 つの Ca2+ に結合することを示しました.(62)

アンギオテンシン II は、無傷の糸球体の有足細胞の細胞内カルシウム活性を増加させます。 L 型 Ca2+ チャネル遮断薬のニカルジピンは、Ang II を介した [Ca2+] の増加に影響を与えず、ACE2 への SARS-CoV-2 の結合が残留 ACE2 活性を弱め、ACE/ACE2 バランスをアンギオテンシン II 活性が高まり、肺の血管収縮、炎症性および酸化性臓器の損傷を引き起こし、急性肺損傷 (ALI) のリスクが高まります。 AT1 受容体を介した AngII は、血管細胞接着分子-1 (VCAM-1)、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)、インターロイキン-6 (IL-6) などの多くの炎症誘発性遺伝子をアップレギュレートします.30 しかし、13cis RA は、用量および時間依存的に AT1 タンパク質を特異的にダウンレギュレートしました。 AT1 発現のダウンレギュレーションは、AngII を介した細胞内カルシウム放出の減少につながります。受容体のダウンレギュレーションと同様に、13cRA での治療は、AT1 mRNA の有意な減少をもたらしました.(63)

最後に、主任研究者は、イソトレチノインが、さまざまな種類の抗ウイルス免疫因子を誘導することにより、COVID-19 に対する抗体誘導に役立ち、また、ACE2 受容体をブロックし、ウイルスの細胞への侵入と複製を防止することにより、COVID-19 ハイパーミューテーションを減少させることを期待しています。これにより、免疫システムが COVID -19 を認識する時間が与えられます。