全反式维甲酸和异维甲酸的气溶胶联合疗法作为一种新疗法，可在 COVID -19 感染患者中诱导中和抗体，优于疫苗：一种创新疗法 (Antibodies)

这是一项 2 期、随机 (1:1:1)、安慰剂对照、为期 2 周的概念验证研究，旨在评估口服强效中性粒细胞抑制剂的安全性和耐受性以及机制效应弹性蛋白酶（在感染 COVID -19 的受试者中吸入全反式维甲酸和吸入异维甲酸

不幸的是，所有接种过牛津疫苗（称为 ChAdOx1 nCoV-19）的猴子都在英国接受人体试验。成为 当通过从鼻腔分泌物中回收病毒基因组 RNA 来判断受到攻击时是否感染了病毒，”前哈佛医学院教授 William Haseltine 博士说，他在早期 HIV/AIDS 治疗的发展中发挥了关键作用。 一般而言，未来依赖灭活病毒疫苗的 COVID-19 疫苗接种将仅限于免疫力强的健康人，不会给予有 SARS-CoV-2 感染接触史（核酸检测阳性）的患者。 . 除了 COVID-19 病毒抗原导致在急性期刺激抗体形成 IgM 和在慢性期 IgG 型抗体形成，这通过 Fc 受体家族摄取病毒-IgG 复合物促进病毒进入和与受感染细胞融合后来病毒与抗原呈递细胞融合，如通过 FcR 家族的巨噬细胞、B 细胞、单核细胞，以及通过新生儿 Fc 受体 (nFcR) 与血管内皮融合，而不是抗体诱导的病毒凝集，这被称为抗体依赖性增强 (ADE)(2)。

关于 ADE 如何发生有多种假设，并且可能存在不止一种机制。 在一种这样的途径中，免疫系统的一些细胞在其表面缺乏病毒用来进入的通常受体，但它们具有与抗体一端结合的 Fc 受体。 病毒与另一端的抗原结合位点结合，从而进入并感染免疫细胞。 登革热病毒可以利用这种机制感染人类巨噬细胞，如果之前感染过不同的病毒株，就会导致通常轻微的病毒感染变得危及生命。 (3) COVID-19 大流行中一个持续存在的问题是 COVID-19 是否（如果是，在多大程度上）因先前感染其他冠状病毒而出现 ADE。

ADE 会阻碍疫苗开发：ADE 会阻碍疫苗开发，因为疫苗可能会产生抗体，而抗体会通过 ADE 使疫苗旨在预防的疾病恶化。 登革热病毒和猫传染性腹膜炎病毒（一种猫冠状病毒）的候选疫苗必须停止，因为它们会引发 ADE。 (4)

冠状病毒感染中的 ADE 可能是由编码刺突 (S) 蛋白的基因的高突变率引起的。 对包括 S 蛋白在内的 SARS-CoV-2 病毒蛋白氨基酸变异性的全面分析表明，最不保守的氨基酸存在于 S 蛋白的大部分暴露片段中，包括受体结合域 (RBD)。(5) covid -19 症状出现后延迟的抗体反应和分泌是抗体依赖性增强 (ADE) 的原因

一项研究表明，IgA 的第一个血清转化日是在初始症状出现后 2 天，而 IgM 和 IgG 的第一个血清转化日是在发病后的 5 天。 183份样本中IgA、IgM和IgG的抗体阳性率分别为98.9%、93.4%和95.1%。 症状出现后 32 天 IgA、IgM 或 IgG 的血清转化率为 100%。 根据累积血清转化曲线，IgA、IgM 和 IgG 的中位转化时间分别为 13、14 和 14 天。 (6)

由于这种免疫反应需要一段时间才能显示出来，因此对于那些新感染 COVID-19 的人来说，抗体测试将呈阴性，这就是它们不用于诊断的原因。

“如果这是感染的开始，你不会发现它，它只会在以后发展，”格拉德斯通研究所病毒学家和免疫学家、加州大学旧金山分校教授梅兰妮奥特博士说。 (7)

因此，主要研究者预计，延迟的抗体反应和延迟的免疫球蛋白类别转换是高度突变的 covid-19 感染中抗体感染性和非特异性的主要原因

高亲和力 IgG 抗体可有效解决 Covid -19 感染

正在开发的 100 多种 COVID-19 疫苗主要关注另一种免疫反应：抗体。 这些蛋白质由 B 细胞产生，理想情况下会锁定在 SARS-CoV-2 上并阻止其进入细胞。 相反，T 细胞以两种不同的方式阻止感染。 辅助性 T 细胞刺激 B 细胞和其他免疫防御者采取行动，而杀伤性 T 细胞则瞄准并摧毁受感染的细胞。 疾病的严重程度可能取决于这些 T 细胞反应的强度 (1)。

对感染的体液反应研究主要针对产生可有效解决感染的高亲和力 IgG 抗体。 然而，众所周知，对感染的体液免疫反应是一把双刃剑，既可以作为解决感染的保护机制，也可以加重组织损伤，例如 IgG 反应通过扭曲 SARS 中的炎症解决反应导致致命的急性肺损伤。(8)

在呼吸道感染的情况下，虽然 IgM 和 IgG 同种型一直是表征免疫的主要重点，但可能在疾病发病机制中起关键作用的粘膜和全身 IgA 反应受到的关注要少得多。 (9),(11)

covid-19感染中的高嗜中性粒细胞可能是抗体反应延迟和严重并发症的原因

体液免疫反应，尤其是中和抗体的产生，通过限制后期感染和防止未来再次感染发挥保护作用。 在 SARS-CoV 中，T 和 B 细胞表位都被广泛定位为结构蛋白、S、N、M 和 E 蛋白。 (12) 报告了 SARS-CoV-2 的有限血清学细节。 在一项初步研究中，一名患者在发病后第 9 天出现特异性 IgM 峰值，并在第 2.25 周转为 IgG 有趣的是，来自 5 名确诊 COVID-19 患者的血清显示与 SARS-CoV 有一定的交叉反应性，但与其他冠状病毒没有交叉反应. 此外，来自患者的所有血清都能够在体外斑块测定中中和 SARS-CoV-2，这表明体液反应可能会成功产生。 (13) 特异性抗体的动力学/滴度是否与疾病严重程度相关仍有待研究。 (14)

在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的重症病例中，病毒性肺炎会发展为呼吸衰竭。 中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 是染色质、杀微生物蛋白和氧化酶的胞外网，由中性粒细胞释放以抑制感染。 然而，如果监管不当，NETs 有可能传播炎症和微血管血栓形成——包括在急性呼吸窘迫综合征患者的肺部。 虽然血液中性粒细胞水平升高预示着 COVID-19 的预后较差，但尚未研究 NETs 的作用。 我们现在报告说，来自 COVID-19 患者的血清（n = 50 名患者，n = 84 个样本）的无细胞 DNA、髓过氧化物酶 (MPO)-DNA 和瓜氨酸化组蛋白 H3 (Cit-H3) 水平升高；后两者是高度特异性的 NET 标记。 (15)

中性粒细胞是能够适应不断变化的炎症的复杂细胞

中性粒细胞并不是在适应性免疫细胞进入之前用来杀死病原体的简单酶袋。 事实上，它们能够对改变的炎症状态做出反应；中性粒细胞可以产生细胞因子，在炎症和整个“衰老”过程中改变它们的基因表达，并且存活时间比传统认为的要长得多，一项研究将骨髓的寿命定为 5.4 天。 因此，嗜中性粒细胞能够适应不断变化的条件并指导其他细胞的行为——这是一项它们可以相当复杂地完成的任务。

有许多小鼠模型，其中 T 细胞反应可以通过耗尽中性粒细胞而加剧，这意味着它们具有调节作用。 嗜中性粒细胞对 T 细胞反应的这种抑制需要密切接触和免疫突触的发育——也许正如调节者认为的那样，活性氧和 H2O2 不会扩散很远。 凋亡或坏死的嗜中性粒细胞的摄入也会抑制 DC 抗原呈递和共刺激，导致 T 细胞反应减少——这种情况可被病原体利用。 例如，嗜中性粒细胞捕获 L. major 并随后被 DC 吞噬，从而抑制抗原呈递和 T 细胞启动

NE 还被证明可以抑制树突状细胞的成熟和功能，包括共刺激分子 CD40、CD80 和 CD86 的表达。炎症性肺分泌物通过中性粒细胞弹性蛋白酶抑制树突状细胞的成熟和功能。 (16)

covid-19 感染中的弹性蛋白酶抑制剂：

1. Alvelestat 被开发用于治疗慢性阻塞性肺病等肺部疾病。 Alevelestat 的作用是阻断体内某些导致炎症和肺部损伤的蛋白质，这些蛋白质会导致 COPD 症状。

   Alvelestat 弹性蛋白酶抑制剂通过免疫球蛋白类别转换和诱导（也称为同种型转换、同种型转换或类别转换重组 (CSR)）刺激小鼠 B 淋巴细胞分化为 IgG 和 IgA 生成细胞，是一种改变 B 细胞生成的生物学机制免疫球蛋白从一种类型到另一种类型，例如从同种型 IgM 到同种型 IgG

   一项研究表明，在用炭疽杆菌水肿毒素作为佐剂进行舌下免疫后，嗜中性粒细胞的消耗会提高粘膜 IgA 和 IgG 的产生。 这些过去的研究还表明，嗜中性粒细胞的数量与 B 细胞产生的 IgA 之间存在负相关。 使用特定的弹性蛋白酶抑制剂，我们解决了中性粒细胞的弹性蛋白酶活性是否可能是干扰 IgA 和可能的其他免疫球蛋白同种型产生的因素。 我们发现，在中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂存在的情况下培养 5 天的小鼠脾细胞和肠系膜淋巴结细胞分泌的 IgG 和 IgA 水平高于在没有抑制剂的情况下培养的细胞，而且，这种处理增加了 CD4+ T 细胞的频率.(17) 作为一种粘膜靶向病毒，SARS-CoV-2 有望产生分泌型 IgA (sIgA) 并诱导强烈的粘膜免疫。 事实上，粘膜抗病毒免疫已被证明部分是由于 IgA 介导的与病原微生物的相互作用，以防止病原体粘附到细胞表面。 (17) IgA 生成上调可能是 TGF-β 和 IL-10 水平升高的结果，它们促进 SARS-CoV-2 感染中的抗体转换。 (17) 一项研究报告称，在全身注射疫苗之前中性粒细胞的耗竭会增加抗原特异性 CD4+ T 细胞反应的强度，以及抗原特异性血清 IgG 反应的水平。(18)

   发现 Alvelestat 和 Sivelestat 可刺激 AID mRNA 的合成。 NE 抑制剂还以剂量依赖性方式诱导 BAFF、APRIL 和 IL-10 mRNA 的表达。 嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和相关的丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶 G 和蛋白酶 3 显示可通过激活或降解细胞因子、细胞因子受体或 toll 样受体来调节细胞因子反应。(18) 这与我们的发现一致，即 NE 抑制剂刺激 IL-10 表达，但也刺激脾细胞培养物中的 BAFF 和 APRIL。 据报道，IL-10 可调节 AID 的表达以诱导 Ig CSR。 (19) 并且 IL-10 促进 Ig 类转换以产生 IgA (20) 是公认的。 因此，这些数据表明NE抑制剂通过刺激AID和抑制弹性蛋白酶对细胞因子和细胞因子受体的激活/降解来刺激抗体产生。 NE 还显示可抑制树突细胞的成熟和功能，包括共刺激分子 CD40、CD80 和 CD86 的表达 (21)。 因此，中性粒细胞抑制剂的存在可能促进了树突状细胞的成熟及其 BAFF 和 APRIL 的表达以及可能用于增强抗体产生的共刺激分子（即 CD40）。 尽管 Alvelestat 和 Sivelestat 是特异性 NE 抑制剂，但应考虑到它们也可能抑制相关的弹性蛋白酶样酶。 在这方面，据报道活化的人 B 细胞在细胞表面表达胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。 (22) 结束语 先前表明中性粒细胞肽防御素增强 IgG，但不增强 IgA 对经鼻联合给药的疫苗抗原的反应。(23) 在这里，研究表明中性粒细胞弹性蛋白酶的丝氨酸蛋白酶活性，可能还有其他丝氨酸蛋白酶，如 B 细胞弹性蛋白酶，也参与 B 细胞生物学和适应性免疫的调节。 然而，与中性粒细胞肽防御素不同，NE 负向调节 B 淋巴细胞分化为 IgG 和 IgA 分泌细胞。 AID 的存在通常会提高基于抗体的免疫力。(24)。

   如果不被抗蛋白酶抵消，COVID -19 感染患者中的高嗜中性粒细胞能够通过释放有毒蛋白酶和活性氧对肺组织造成严重损害。

2. 全反式维甲酸 (RA) 在用于各种炎症性皮肤病时具有有益效果。 在一项研究中，作者发现 RA 抑制人和大鼠嗜中性粒细胞产生超氧阴离子和释放蛋白水解酶。 同时，作者发现 RA 处理的嗜中性粒细胞比未处理的嗜中性粒细胞更不能损伤培养物中的内皮细胞，即使 RA 处理的嗜中性粒细胞与内皮细胞单层的粘附没有减少。 细胞毒性的抑制发生在与抑制氧自由基形成和蛋白酶释放相同的浓度范围内。 在另外的研究中，观察到用 RA 预处理内皮细胞会诱导对活化的嗜中性粒细胞随后造成的损伤产生抗性。 最后，体内研究表明，用 RA（1-10 mg/天，IP）预处理大鼠 3 天后，在用牛血清白蛋白和牛血清白蛋白抗体治疗后，肺部和皮肤部位的损伤程度降低了。反向被动 Arthus 反应。 因此，RA 可以通过对中性粒细胞及其靶细胞的影响来调节中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。 总之，这些影响可能是实验动物中免疫复合物介导的损伤减少的基础。 类视黄醇对多种炎症性皮肤病的有益作用可能同样反映了它们对中性粒细胞和内皮细胞生理学的影响。

口服棕榈酸视黄酯或视黄酸可纠正缺乏维生素 a 的小鼠的粘膜 IgA 对鼻内流感病毒疫苗的反应。 类视黄醇抑制炎症性 TH17 T 细胞反应，促进调节性 T 细胞 (Treg) 反应，并调节 Toll 样受体 (TLR) 的表达。(57)

因此，主要研究者预计视黄酸对 covid -19 患者的疗效优于 Alvelestat 等其他中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，因为 Attia 等人（2018 年）证明 Sivelestat 以剂量依赖性方式减少 IgM 的分泌，IgM 类型在病毒中和中非常重要的抗体，另一方面，视黄酸通过对中性粒细胞及其靶细胞的影响来阻止中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。

第二个药物是异维A酸（13cis RA），ATRA可能通过诱导抗病毒免疫来抑制COVID 2019感染，讨论如下：

一项研究表明，13 顺式视黄酸用于治疗肺气肿（肺气肿是一种导致呼吸急促的肺部疾病），因为针对病毒感染的有效免疫反应取决于细胞毒性 T 细胞的激活，这些细胞可以通过杀死病毒感染来清除感染细胞，提高 COVID-19 患者 T 细胞的数量和功能对于成功康复至关重要。 最近的一项研究报告说，82.1% 的 COVID-19 病例显示循环淋巴细胞计数低。 CoV 感染巨噬细胞，然后巨噬细胞将 CoV 抗原呈递给 T 细胞。 这个过程导致 T 细胞活化和分化，包括与不同 T 细胞亚群 (Th17) 相关的细胞因子的产生，随后大量释放细胞因子用于免疫反应放大。 由于病毒持续存在而持续产生这些介质对 NK 和 CD8 T 细胞活化有负面影响。 (25)

最近对中国武汉两家医院的 522 名 COVID 患者和 40 名健康对照者的研究表明，T 细胞数量与血清 IL-6、IL-10 和 TNF-α 浓度呈负相关，处于衰退期的患者表现出 IL-6 减少、IL-10 和 TNF-α 浓度以及恢复的 T 细胞计数。 与健康对照相比，来自 COVID-19 患者的 T 细胞具有明显更高水平的衰竭标记程序性细胞死亡蛋白 (PD-1)。 此外，随着患者从前驱期进展到明显的症状期，T 细胞上 PD-1 和 Tim-3 的表达增加，进一步表明 T 细胞耗竭。 T 细胞衰竭是由于长时间的抗原刺激导致的效应器功能的进行性丧失，这是慢性感染的特征。 树突状细胞抑制与慢性丙型肝炎病毒感染期间 CD8+ T 细胞多功能性的耗尽有关。 CD8 T 细胞产生非常有效的介质来清除 nCoV2019。(26)

树突状细胞 (DC) 在先天免疫和适应性免疫反应中起着关键作用。 作为机体中最强的抗原呈递细胞，它们有效地刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，从而结合先天免疫和适应性免疫。 未成熟的DC具有很强的迁移能力，而成熟的DC可以有效激活处于启动、调节和维持免疫反应中枢环节的T细胞。 因此，一旦DC的成熟过程受阻，将直接影响后续适应性免疫反应的启动。 MERS-CoV-2 能够在体外影响人类树突状细胞和巨噬细胞。中东呼吸综合征冠状病毒在单核细胞衍生的树突状细胞中的生产性复制可调节先天免疫反应。(27)

另一项研究提出 C-C 趋化因子受体 4 (CCR4) 有助于 T 细胞肺归巢印记。 发现肺 DC 诱导 CCR4 在 T 细胞上的表达。 与来自其他组织的 DC 激活的 T 细胞相比，肺 DC 激活的 T 细胞更有效地进入肺部并更有效地预防流感。 Lim 及其同事提出，CXCR4 在 CD8+ T 细胞向气道组织的迁移中发挥作用。 (28)

树突状细胞抑制与慢性丙型肝炎病毒感染期间 CD8+ T 细胞多功能性的耗尽有关。 CD8 T 细胞产生非常有效的介质来清除 nCoV2019。(29)

RA 在不同组织中的存在对于免疫诱导和抵抗病毒感染非常重要，例如，由于肠上皮细胞代谢膳食维生素 A，RA 在小肠中的浓度很高。 在这种局部环境中，RA 激活并启动树突细胞 (DC) 成为产生 RA 的 CD103+ DC。3、4CD103+ DC 是迁移细胞，可激活肠系膜淋巴结中的幼稚 T 细胞，成为效应 T 细胞，有助于肠道稳态和免疫力和 RA 也是诱导产生 IgA 的 B 细胞的重要信号。 肠道归巢 T 细胞和 B 细胞在保护消化道免受病原体侵害方面发挥着重要作用。 (30) 维甲酸 (atRA) 可以在体外抑制活化的人 T 淋巴细胞的自发凋亡。 13-cis RA 激活 Th2 细胞因子的产生 增加循环树突细胞数量。 (40)

因此，根据这项先前的研究，主要研究人员认为 T 细胞淋巴细胞减少和衰竭可能是由树突状细胞 (DC) 感染和 MERS-CoV-2 抑制引起的。

视黄酸对细胞增殖和分化具有深远影响。 此外，据报道，ATRA 具有抗炎和免疫调节作用。 最近的研究表明，ATRA 可以增强患者和 mic 免疫系统中的 FOXP3 表达和调节性 T 细胞 (Tregs) 的免疫功能。 13视黄酸 (RA) 由多种细胞类型产生，包括巨噬细胞和树突状细胞表达视网膜脱氢酶，将维生素 A 转化为其主要的生物活性代谢物全反式 RA。 全反式 RA 与其在淋巴细胞中表达的核视黄酸受体结合，并作为转录因子调节细胞归巢和分化。 CD103+ 树突状细胞和肺泡巨噬细胞产生的 RA 与 TGF-b 一起发挥作用，促进幼稚 T 细胞转化为 Foxp3+ 调节性 T 细胞，从而维持粘膜耐受性。 (50) 因此，首席研究员预计通过视黄酸处理可高度诱导树突状细胞 (DC)，从而导致 T 细胞活化和迁移，并减少耗竭现象。

来自中国温州的研究人员研究了临床实验室特征，包括 COVID 19 患者的血脂水平。 他们发现，与健康对照组相比，感染 COVID-19 的患者的胆固醇水平显着降低。该研究提供的数据表明，胆固醇水平在感染的早期阶段下降得相当快，并随着患者开始康复而上升。 因此，表明胆固醇可能在保护身体免受此类感染方面发挥重要作用根据我们的方案，主要研究人员根据之前的研究证明，免疫系统与胆固醇水平之间存在密切关系。 :-

细胞胆固醇是质膜的组成部分，也是细胞增殖所必需的。 细胞内胆固醇水平的调节已被提议作为调节 T 细胞和巨噬细胞增殖的机制。 细胞内胆固醇水平受两种竞争途径的调节，即胆固醇摄取和流出，ABCA1 在胆固醇流出途径中起主要作用。 ATRA 在活化的原代人 CD4+ T 细胞中诱导 ABCA1 表达和 ABCA1 依赖性胆固醇流出，这意味着 RA 可以通过调节细胞胆固醇水平来影响 T 细胞功能。 (51) ATRA 仅在活化的 CD4+ T 细胞中上调 ABCA1 表达，表明 ATRA 和 13 顺式视黄酸对 ABCA1 的诱导可能在免疫反应中发挥重要作用。

视黄酸和肝 X 受体激动剂通过上调 ABCA1 介导的胆固醇流出协同抑制 CD4+ T 细胞中的 HIV 感染。(52)(53)

RA 还直接作用于粘膜部位和其他免疫部位的巨噬细胞。 AtRA 通过抑制 TNF 的产生和一氧化氮 (NO) 的合成来调节内毒素和 IFN-γ 引起的腹膜巨噬细胞活化。此外，at RA 抑制 PGE2 和 COX-2 的表达以及由细菌脂多糖诱导的 TNF 的释放（ LPS) 在小鼠腹腔巨噬细胞中。(54)

最近的一项研究报道，物质（ATRA）通过抑制肺成纤维细胞的IL-6依赖性增殖和TGF-β1依赖性转分化而对肺纤维化具有预防作用。 此外，另一项研究表明，13-顺式视黄酸和其他类视黄醇类似物可抑制 IL-1 诱导的 IL-6 产生，并且这种作用是类似物特异性的，并且至少部分是转录介导的。 这种作用是剂量依赖性的，IC50 为 10(-7) M RA，并且在低至 10(-8) M 的 RA 剂量下注意到显着的抑制作用。IL-10 的产生被 ATRA 给药抑制。 (55)

一项研究表明，TLR3(-/-)、TLR4(-/-) 和 TRAM(-/-) 小鼠比野生型小鼠更容易感染 SARS-CoV，但只有短暂的体重减轻而没有死亡率感染。 相比之下，缺乏 TLR3/TLR4 接头 TRIF 的小鼠极易感染 SARS-CoV，表现出体重减轻、死亡率增加、肺功能下降、肺部病变增加和病毒滴度升高。 新的研究表明，TLR3-IRF3/IRF7 通路和 IFN-β 产生的高水平 IFN-α/β 是抑制 DENV 复制的原因。 13Cis 视黄酸诱导 toll 样受体 3 (TLR3) 的显着上调，导致对 dsRNA 中间体的免疫反应，该中间体可在 CoV-2 复制过程中部分产生激活以产生 I 型干扰素。 (56)

.

口服棕榈酸视黄酯或视黄酸可纠正缺乏维生素 a 的小鼠的粘膜 IgA 对鼻内流感病毒疫苗的反应。 类视黄醇抑制炎症性 TH17 T 细胞反应，促进调节性 T 细胞 (Treg) 反应，并调节 Toll 样受体 (TLR) 的表达。(57) 用全反式维甲酸 (ATRA) 体外处理正常人单核细胞可下调 TLR-2 表达 (58)，但尚未在全身性维甲酸治疗的患者中检验过这种作用。 异维甲酸（13-顺式视黄酸；13-顺式 RA）是唯一能够诱导长期或永久缓解痤疮的药物；然而，导致这种持久反应的机制尚不清楚。 鉴于 TLR-2 在启动对痤疮丙酸杆菌的免疫反应中的作用，我们假设单核细胞上 TLR-2 的下调和/或体内 Treg 反应的诱导可能代表异维甲酸发挥其长期作用的机制.

异维甲酸 (13cis RA) 可能能够通过下调 ACE2、AT1 蛋白和 Ang II 介导的细胞内钙释放来抑制 COVID 2019 进入，而不是抑制白细胞介素 6 (IL-6)，讨论如下：

许多作者误解了阻断 ATR1 受体的 ARB 与假设的可以阻断 ACE2 受体上 COVID-19 结合位点的药物之间的区别，这与 ATR1 和 2 完全不同。

由 SARS-COV-2 引起的 COVID-19 大流行已感染超过 2,000,000 人，造成超过 150,000 人死亡。(59) 病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是血管紧张素转换酶 2 (ACE2)，其表达已在许多组织中得到证实，包括肺、口腔粘膜和肠道、心脏、肾脏、内皮和皮肤中的 II 型肺泡上皮细胞。 表达 ACE2 的细胞可以充当宿主细胞，并且容易感染 SARS-CoV-2，因为 ACE2 受体促进细胞病毒进入和复制。 (60) 一项研究表明，高血压和糖尿病患者感染 SARS-CoV-2 的风险可能更高，因为这些患者通常接受 ACE 抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素 II-I 型受体阻滞剂 (ARB) 治疗，这些药物已被之前建议增加 ACE2 表达。 (61) 在 Sinha 等人的另一项研究中，他们分析了一个公开可用的连接图 (CMAP) 数据集，该数据集包含超过 20,000 种小分子的细胞系药物治疗的转录组学前/后图谱，异维A酸是 ACE 2 受体最强的下调剂。 另一方面，他们在 CMAP 中发现了 6 种药物，目前正在研究治疗 COVID-19 的临床试验（氯喹、沙利度胺、甲泼尼龙、氯沙坦、洛匹那韦和利托那韦，来自 clinicaltrials.gov）， 没有发现显着改变 ACE2 表达 (P>0.1) 此外，另一项研究表明，异维A酸是一种潜在的木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 抑制剂，它是由 SARS-CoV-2 基因编码的一种蛋白质，被认为是 COVID-19 治疗中应该通过执行基于目标的虚拟化来靶向的蛋白质之一配体筛选。正如首席研究员之前讨论的那样，(13cRA) 是 ACE2 最强的下调因子。

主要研究者预计 13cRA 可以通过与跨膜 ACE2 的直接相互作用和结合来抑制或抑制 ACE2，表明其在阻止 COVID 2019 进入宿主细胞方面的治疗潜力。

先前对相关严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 (SARS-CoV) 和 SARS-CoV FP FP 的研究表明，钙 (Ca2+) 通过与保守谷氨酸 (E) 和天冬氨酸结合的 Ca2+ 结合袋对融合活性起着重要作用(D) 残基表明细胞内 Ca2+ 增强 MERS-CoV WT PPs 感染大约两倍，E891 是 Ca2+ 相互作用的关键残基。 电子自旋共振表明，这种增强可归因于 Ca2+ 增加 MERS-CoV FP 融合相关膜排序。 有趣的是，等温量热法滴定显示 MERS-CoV FP 结合一个 Ca2+，而 SARS-CoV FP 结合两个 Ca2+ 离子。 (62)

血管紧张素 II 增加完整肾小球足细胞中的细胞内钙活性。 L 型 Ca2+ 通道阻滞剂尼卡地平不影响 Ang II 介导的 [Ca2+] 增加，据推测，SARS-CoV-2 与 ACE2 的结合可能会减弱残留的 ACE2 活性，使 ACE/ACE2 平衡偏向一种状态血管紧张素 II 活性升高导致肺血管收缩以及炎症和氧化器官损伤，从而增加急性肺损伤 (ALI) 的风险。 AngII 通过 AT1 受体上调许多促炎基因，例如血管细胞粘附分子 1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子 1 (ICAM-1)、白细胞介素 6 (IL-6)。 30 但 13cis RA 以剂量和时间依赖性方式特异性下调 AT1 蛋白。 AT1 表达的下调导致 AngII 介导的细胞内钙释放减少 与受体下调类似，用 13cRA 处理导致 AT1 mRNA 显着减少。 (63)

最后，首席研究员预计异维甲酸将通过诱导不同类型的抗病毒免疫因子来帮助诱导针对 COVID-19 的抗体，并通过阻断其 ACE2 受体并阻止病毒进入细胞和复制来减少 COVID -19 超突变，以及这将使免疫系统有时间识别 COVID -19。