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Ponatinib per la leucemia mieloide acuta FLT3-ITD (PONATINIB-AML)

6 agosto 2020 aggiornato da: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Uno studio di fase I-II per valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di ponatinib con citarabina a dose elevata o intermedia come terapia di consolidamento per i pazienti con LMA citogenetica FLT3-ITD a rischio intermedio nella prima remissione completa

Questo progetto fa parte di una strategia congiunta ALFA e GOELAM volta a migliorare la sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi di età compresa tra 18 e 70 anni. La base di questa strategia è valutare la chemioterapia convenzionale intensificata e i farmaci mirati in sottogruppi a rischio di malattia selezionati di pazienti adulti con LMA non promielocitica. La partecipazione sarà proposta a quasi tutti i pazienti adulti in Francia di età compresa tra 18 e 70 anni e con diagnosi di AML.

Le alterazioni genetiche FLT3 includono mutazioni puntiformi somatiche FLT3 all'interno del secondo dominio tirosina chinasi e duplicazioni interne del dominio juxta-membrana. Questa alterazione è indicata come FLT3-ITD. La mutazione FLT3-ITD si trova in circa il 30% dei pazienti con AML citogeneticamente normale. È stato riportato che i pazienti con il genotipo FLT3-ITD hanno un esito sfavorevole se trattati con chemioterapia convenzionale con una sopravvivenza libera da recidiva stimata a 4 anni del 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Più recentemente, la rilevanza prognostica di FLT3-ITD è stata studiata nel contesto della profilazione genetica integrata. Ciò ha confermato la complessità genetica dell'AML e anche che FLT3-ITD era associato a una ridotta sopravvivenza globale nell'AML a rischio intermedio. Un'analisi multivariata di diverse alterazioni genetiche ha rivelato che FLT3-ITD era il principale predittore dell'esito del paziente. Le mutazioni FLT3-ITD sono state classificate in 3 categorie: 1) FLT3-ITD con mutazioni +8, TET2, DNMT3A o MLL-PTD (OS a 3 anni 14,5%); 2) FLT3-ITD con CEBPA wild type, TET2, DNMT3 e MLL-PTD (OS a 3 anni 35,2%) e 3) FLT3-ITD con mutazioni CEBPA (OS a 3 anni 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Tuttavia, FLT3-ITD non era un predittore di risposta alla terapia di induzione, consentendo l'introduzione di terapie mirate dopo il corso di induzione.

Diversi inibitori FLT3 sono stati valutati o sono attualmente in fase di test nel contesto dell'AML recidivante. Nella maggior parte degli studi fino ad oggi, i pazienti erano idonei solo se era presente la mutazione FLT3-ITD. Sono stati riportati risultati deludenti con la prima generazione di inibitori FLT3, tra cui lestaurtinib (CEP-701), midostaurina (PKC-412) e sorafenib. Gli inibitori FLT3 di seconda generazione come quizartinib (AC220) sono attualmente oggetto di studio con risultati promettenti. Tuttavia, la tossicità ematologica dell'AC220 presenterà probabilmente una limitazione importante nella valutazione dell'AC220 in combinazione con la chemioterapia standard o ad alte dosi.

Ponatinib (AP24534) è un inibitore della tirosin-chinasi di terza generazione che prende di mira il dominio tirosin-chinasico BCR-ABL. Ponatinib è stato razionalmente progettato con una vasta rete di contatti molecolari ottimizzati e tripli legami per accogliere la mutazione T315I, una delle principali cause di resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi nella leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica e avanzata. Ponatinib inibisce anche SRC (IC50: 5,4 nM) e membri delle famiglie VEGFR, FGFR e PDGFR dei recettori tirosina chinasi (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Nonostante la bassa attività contro FLT3 basata sul valore IC50 (FLT3 IC50: 12,6 nM rispetto a BCR IC50: 0,37 nM), recentemente è stato riportato che ponatinib ha una significativa attività cellulare contro la linea cellulare MV4-11 che ospita una mutazione attivante FLT3-ITD . L'apoptosi indotta da ponatinib era massima a 10 nM in vitro e una singola dose di 5 e 10 mg/kg ha avuto un forte effetto inibitorio in vivo nei topi portatori di xenotrapianti MV4-11. Sono stati testati anche i blasti primari di 4 pazienti con AML FLT3-ITD e ponatinib ha ridotto la loro vitalità (IC50: 4 nM) mentre non è stata mostrata alcuna attività sui blasti FLT3-ITD-negativi (Gozgit JM et al. Mol Cancro Ther 2011).

I dati preliminari dello studio clinico di fase I hanno mostrato che 15 mg di ponatinib erano associati a una Cmax di 51,1 nM. La Cmax è stata aumentata rispettivamente a 111 nM e 149 nM nelle coorti da 30 mg e 45 mg. Le concentrazioni minime erano rispettivamente di 55,3 nM e 61,9 nM per le dosi da 30 mg e 45 mg (brochure del ricercatore clinico Ariad, versione 3). I risultati dello studio di fase II in corso nei pazienti con LMC suggeriscono che il profilo di tossicità ematologica di ponatinib è paragonabile a quello di nilotinib o dasatinib, entrambi combinati con successo con la chemioterapia convenzionale.

I ricercatori mirano quindi a combinare ponatinib con citarabina nei pazienti con AML FLT3-ITD nella prima remissione completa.

Panoramica dello studio

Stato

Stato

Indica lo stato di reclutamento attuale o lo stato di accesso ampliato.
Attivo, non reclutante

Condizioni

Condizioni

La malattia, il disturbo, la sindrome, la malattia o la lesione oggetto di studio. Su ClinicalTrials.gov, le condizioni possono includere anche altri problemi relativi alla salute, come la durata della vita, la qualità della vita e i rischi per la salute.

Intervento / Trattamento

Intervento / Trattamento

Un processo o un'azione che è al centro di uno studio clinico. Gli interventi includono farmaci, dispositivi medici, procedure, vaccini e altri prodotti sperimentali o già disponibili. Gli interventi possono anche includere approcci non invasivi, come l'educazione o la modifica della dieta e dell'esercizio fisico.

Tipo di studio

Tipo di studio

Descrive la natura di uno studio clinico. I tipi di studio includono studi interventistici (chiamati anche studi clinici), studi osservazionali (compresi i registri dei pazienti) e accesso allargato.
Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

Iscrizione

Il numero di partecipanti a uno studio clinico. L'iscrizione "anticipata" è il numero target di partecipanti di cui i ricercatori hanno bisogno per lo studio.
49

Fase

Fase

La fase di una sperimentazione clinica che studia un farmaco o un prodotto biologico, sulla base delle definizioni sviluppate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La fase si basa sull'obiettivo dello studio, sul numero di partecipanti e su altre caratteristiche. Ci sono cinque fasi: Early Phase 1 (precedentemente indicata come Fase 0), Phase 1, Phase 2, Phase 3 e Phase 4. Not Applicable è usato per descrivere sperimentazioni senza fasi definite dalla FDA, incluse sperimentazioni di dispositivi o interventi comportamentali.
  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Francia
      • Aix-en-Provence, Francia, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Francia, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Francia, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Francia, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Francia, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Francia, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Francia, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Francia, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Francia, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Francia, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Francia, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Francia, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Francia, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Francia, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Francia, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Francia, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Francia, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Francia, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Francia, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Francia, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Francia, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Francia, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Francia, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Francia, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Francia, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Francia, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Francia, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Francia, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Francia, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Francia, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Francia, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Francia, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Francia, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Francia, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Francia, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Francia, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Criteri di ammissibilità

I requisiti chiave che devono soddisfare le persone che vogliono partecipare a uno studio clinico o le caratteristiche che devono avere. I criteri di ammissibilità sono costituiti sia da criteri di inclusione (necessari a una persona per partecipare allo studio) sia da criteri di esclusione (che impediscono a una persona di partecipare). I tipi di criteri di ammissibilità includono se uno studio accetta volontari sani, ha requisiti di età o gruppo di età o è limitato dal sesso.

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 70 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. UN. Pazienti di età compresa tra 18 e 55-60 anni: Coorte A b. Pazienti di età compresa tra 55-60 e 70 anni: Coorte B
  2. Consenso informato firmato
  3. Leucemia mieloide acuta in prima remissione completa
  4. Piastrine ≥ 100 Giga/l; Neutrofili ≥ 1 Giga/l
  5. Cariotipo a rischio intermedio con mutante attivante FLT3-ITD rilevato alla diagnosi (rapporto allelico mutante FLT3/wild-type superiore al 10%) (appendice 16)
  6. Induzione con chemioterapia intensiva, induzione sequenziale dose-dense o regime simile a 3 + 7 (daunorubicina o idarubicina) per la coorte A e inclusione nella spina dorsale ALFA per la coorte B.
  7. Funzioni pancreatiche entro il range normale
  8. AST o ALT inferiore o uguale a 2,5 volte superiore al range normale, bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte superiore al range normale
  9. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte superiore al range normale
  10. Due cicli di consolidamento pianificati con citarabina ad alte dosi (HDAC, Coorte A) o citarabina a dose intermedia (IDAC, Coorte B).

Criteri di esclusione:

  1. Leucemia promielocitica acuta
  2. Trasformazione delle sindromi mieloproliferative o mielodisplastiche
  3. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  4. Infezione batterica, virale o fungina incontrollata
  5. Altri tumori maligni attivi
  6. Precedente episodio di pancreatite
  7. Ipertrigliceridemia > 4,5 g/L
  8. Lipasi > 1,5 x ULN, amilasi > 1,5 x ULN non correlata alla leucemia
  9. QTc > 470 ms (formula di Bazett, vedere Appendice 1)

  10. Pazienti ad alto o altissimo rischio di malattie cardiovascolari con una delle seguenti f) Malattie cardiovascolari accertate

    • Malattie cardiache:

      • Insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II NYHA o
      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o
      • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o
      • Angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o
      • Infarto miocardico, malattia coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi o
      • Storia di eventi trombolici o embolici

    • Aritmie

      - Qualsiasi storia di aritmie cardiache clinicamente significative che richiedono una terapia antiaritmica.

      g) Diabete Mellito non trattato o non equilibrato con terapia h) Ipertensione arteriosa,

    • - Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 140 mmHg o pressione diastolica superiore a 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale e una misurazione ottimale (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Qualsiasi storia di ipertensione con

      • Encefalopatia ipertensiva
      • Leucoencefalopatia posteriore
      • Dissezione aortica o arteriosa i) Dislipidemia familiare. j) Assunzione di farmaci noti per essere associati a torsioni di punta (vedi Appendice 11)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm

Gruppo di partecipanti / Arm

Un gruppo o sottogruppo di partecipanti a uno studio clinico che riceve un intervento/trattamento specifico o nessun intervento, secondo il protocollo dello studio.
Intervento / Trattamento

Intervento / Trattamento

Un processo o un'azione che è al centro di uno studio clinico. Gli interventi includono farmaci, dispositivi medici, procedure, vaccini e altri prodotti sperimentali o già disponibili. Gli interventi possono anche includere approcci non invasivi, come l'educazione o la modifica della dieta e dell'esercizio fisico.
Sperimentale: Braccio Ponatinib
braccio di aumento della dose _ 15, 30, 45 mg di Ponatinib al giorno. Ogni coorte sarà composta da 3 pazienti valutabili
Droga: Ponatinib e citarabina
Studio prospettico, non randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase I-II con aumento della dose; verrà utilizzato un modello adattivo di regressione logistica bayesiana dose-escalation che incorpora l'escalation con il controllo dell'overdose (Babb 1998, Tighiouart 2005). Ogni coorte sarà composta da 3 pazienti valutabili

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misure di risultato primarie

Nel protocollo di uno studio clinico, la misura dell'esito pianificato più importante per valutare l'effetto di un intervento/trattamento. La maggior parte degli studi clinici ha una misura di esito primaria, ma alcuni ne hanno più di una.
Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
tossicità dose-limitante (DLT) di ponatinib durante il consolidamento 1 con HDAC o IDAC
Lasso di tempo: 12 mesi
valutare la sicurezza di dosi aumentate di ponatinib in combinazione con citarabina a dose elevata o intermedia nei pazienti affetti da AML FLT3-ITD nella prima remissione completa
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misure di risultato secondarie

Nel protocollo di uno studio clinico, una misura dell'esito pianificato che non è importante quanto la misura dell'esito primario per valutare l'effetto di un intervento ma è comunque di interesse. La maggior parte degli studi clinici ha più di una misura di esito secondaria.
Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 5 anni
Per determinare la sopravvivenza libera da malattia dal raggiungimento della prima remissione completa
5 anni
Sopravvivenza libera da ricadute
Lasso di tempo: 5 anni
Per determinare la sopravvivenza globale dal raggiungimento della prima remissione completa
5 anni
Sopravvivenza senza eventi
Lasso di tempo: 5 anni
Per determinare la sopravvivenza globale dalla diagnosi
5 anni
Malattia minima residua basata sulla quantificazione di FLT3-ITD, espressione di WT1 e/o quantificazione della mutazione NPM1
Lasso di tempo: 18 mesi
Studiare la malattia residua minima dopo i cicli di induzione e consolidamento basati sulla quantificazione del segnale FLT3-ITD e/o WT1, NPM se disponibile
18 mesi
relazione tra minima malattia residua ed esito
Lasso di tempo: 18 mesi
Studiare la relazione tra minima malattia residua ed esito
18 mesi
Studiare i meccanismi di resistenza a ponatinib
Lasso di tempo: 18 mesi
Valutare il mutante FLT3-ITD prima e dopo il trattamento con ponatinib
18 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sponsor

L'organizzazione o la persona che avvia lo studio e che ha autorità e controllo sullo studio.
Versailles Hospital

Investigatori

Investigatori

Un ricercatore coinvolto in uno studio clinico. I termini correlati includono il ricercatore principale del sito, il ricercatore secondario del sito, il presidente dello studio, il direttore dello studio e il ricercatore principale dello studio.
  • Investigatore principale: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

Inizio studio

La data effettiva in cui il primo partecipante è stato arruolato in uno studio clinico. La data di inizio dello studio "prevista" è la data che i ricercatori pensano sarà la data di inizio dello studio.
1 luglio 2013

Completamento primario (Anticipato)

Completamento primario

La data in cui l'ultimo partecipante a uno studio clinico è stato esaminato o ha ricevuto un intervento per raccogliere i dati finali per la misura dell'esito primario. Il fatto che lo studio clinico sia terminato secondo il protocollo o sia stato interrotto non influisce su questa data. Per gli studi clinici con più di una misura di esito primario con diverse date di completamento, questo termine si riferisce alla data in cui la raccolta dei dati è completata per tutte le misure di esito primario. La data di completamento principale "prevista" è la data che i ricercatori ritengono sarà la data di completamento principale per lo studio.
1 novembre 2020

Completamento dello studio (Anticipato)

Completamento dello studio

La data in cui l'ultimo partecipante a uno studio clinico è stato esaminato o ha ricevuto un intervento/trattamento per raccogliere i dati finali per le misure di esito primarie, le misure di esito secondarie e gli eventi avversi (ovvero l'ultima visita dell'ultimo partecipante). La data di completamento dello studio "prevista" è la data che i ricercatori ritengono sarà la data di completamento dello studio.
1 novembre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

Primo inviato

La data in cui lo sponsor o il ricercatore dello studio ha inviato per la prima volta un record di studio a ClinicalTrials.gov. In genere c'è un ritardo di alcuni giorni tra la prima data di invio e la disponibilità del record su ClinicalTrials.gov (la prima data di invio).
2 agosto 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

La data in cui lo sponsor dello studio o il ricercatore invia per la prima volta un record di studio che è coerente con i criteri di revisione del controllo di qualità (QC) della National Library of Medicine (NLM). Lo sponsor o lo sperimentatore potrebbe dover rivedere e inviare un record di studio una o più volte prima che i criteri di revisione QC di NLM siano soddisfatti. È responsabilità dello sponsor o dello sperimentatore garantire che il record dello studio sia coerente con i criteri di revisione QC NLM.
28 aprile 2015

Primo Inserito (Stima)

Primo Inserito

La data in cui il record dello studio è stato disponibile per la prima volta su ClinicalTrials.gov dopo la conclusione della revisione del controllo di qualità (QC) della National Library of Medicine (NLM). In genere c'è un ritardo di alcuni giorni tra la data in cui lo sponsor dello studio o lo sperimentatore ha presentato il record dello studio e la prima data pubblicata.
29 aprile 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

Ultimo aggiornamento pubblicato

La data più recente in cui le modifiche al record di uno studio sono state rese disponibili su ClinicalTrials.gov. Potrebbe esserci un ritardo tra il momento in cui le modifiche sono state inviate a ClinicalTrials.gov dallo sponsor o dallo sperimentatore dello studio (data di invio dell'ultimo aggiornamento) e la data di pubblicazione dell'ultimo aggiornamento.
10 agosto 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

La data più recente in cui lo sponsor dello studio o il ricercatore ha presentato modifiche a un record di studio che sono coerenti con i criteri di revisione del controllo di qualità (QC) della National Library of Medicine (NLM). È responsabilità dello sponsor o dello sperimentatore garantire che il record dello studio sia coerente con i criteri di revisione QC NLM.
6 agosto 2020

Ultimo verificato

Ultimo verificato

La data più recente in cui lo sponsor dello studio o il ricercatore ha confermato che le informazioni su uno studio clinico su ClinicalTrials.gov sono accurate e aggiornate. Se uno studio con stato di reclutamento di reclutamento; non ancora reclutamento; o attivo, non reclutamento non è stato confermato negli ultimi 2 anni, lo stato di reclutamento dello studio viene mostrato come sconosciuto.
1 agosto 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

Altri numeri di identificazione dello studio

Identificatori o numeri ID diversi dal numero NCT assegnati a uno studio clinico dallo sponsor, dai finanziatori o da altri dello studio. Questi numeri possono includere identificatori univoci di altri registri di sperimentazione e numeri di sovvenzioni del National Institutes of Health.
  • 2013-000268-27

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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