Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Ponatinib pro FLT3-ITD akutní myeloidní leukémii (PONATINIB-AML)

6. srpna 2020 aktualizováno: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Studie fáze I - II k posouzení bezpečnosti a účinnosti kombinace ponatinibu s vysokou nebo střední dávkou cytarabinu jako konsolidační terapie pro pacienty se středně rizikovou cytogenetickou FLT3-ITD AML v první kompletní remisi

Tento projekt je součástí společné strategie ALFA a GOELAM, jejímž cílem je zlepšit přežití pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML) ve věku 18–70 let. Základem této strategie je hodnocení intenzifikované konvenční chemoterapie a cílených léků u vybraných rizikových podskupin dospělých pacientů s nepromyelocytární AML. Účast bude navržena téměř všem dospělým pacientům ve Francii ve věku 18–70 let s diagnostikovanou AML.

Genetické změny FLT3 zahrnují somatické bodové mutace FLT3 v rámci druhé tyrosinkinázové domény a vnitřní duplikace juxtamembránové domény. Tato změna se označuje jako FLT3-ITD. Mutace FLT3-ITD se nachází u přibližně 30 % pacientů s cytogeneticky normální AML. U pacientů s genotypem FLT3-ITD byly hlášeny špatné výsledky při léčbě konvenční chemoterapií s odhadovaným 4letým přežitím bez relapsu 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Nedávno byla prognostická relevance FLT3-ITD studována v kontextu integrovaného genetického profilování. To potvrdilo genetickou komplexnost AML a také to, že FLT3-ITD byla spojena se sníženým celkovým přežitím u AML se středním rizikem. Multivariační analýza několika genetických změn odhalila, že FLT3-ITD byl primárním prediktorem výsledku pacienta. Mutace FLT3-ITD byly klasifikovány do 3 kategorií: 1) FLT3-ITD s mutacemi +8, TET2, DNMT3A nebo MLL-PTD (3letý OS 14,5 %); 2) FLT3-ITD s divokým typem CEBPA, TET2, DNMT3 a MLL-PTD (3letý OS 35,2 %) a 3) FLT3-ITD s mutacemi CEBPA (3letý OS 42 %) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD však nebyl prediktorem odpovědi na indukční terapii, což umožnilo zavedení cílené terapie po indukčním kurzu.

Několik inhibitorů FLT3 bylo hodnoceno nebo se v současné době testuje v podmínkách recidivující AML. Ve většině dosavadních studií byli pacienti vhodní pouze v případě, že byla přítomna mutace FLT3-ITD. Neuspokojivé výsledky byly hlášeny u první generace inhibitorů FLT3, včetně lestaurtinibu (CEP-701), midostaurinu (PKC-412) a sorafenibu. Inhibitory FLT3 druhé generace, jako je quizartinib (AC220), jsou v současné době zkoumány se slibnými výsledky. Nicméně hematologická toxicita AC220 bude pravděpodobně představovat hlavní omezení při hodnocení AC220 v kombinaci se standardní nebo vysokodávkovou chemoterapií.

Ponatinib (AP24534) je třetí generace tyrosinkinázového inhibitoru zacíleného na BCR-ABL tyrosinkinázovou doménu. Ponatinib byl racionálně navržen s rozsáhlou sítí optimalizovaných molekulárních kontaktů a trojných vazeb, aby se přizpůsobil mutaci T315I, hlavní příčině rezistence vůči inhibitorům tyrozinkinázy u chronické a pokročilé fáze chronické myeloidní leukémie (CML). Ponatinib také inhibuje SRC (IC50: 5,4 nM) a členy VEGFR, FGFR a PDGFR rodin receptorových tyrosinkináz (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Navzdory nízké aktivitě proti FLT3 na základě hodnoty IC50 (FLT3 IC50: 12,6 nM ve srovnání s BCR IC50: 0,37 nM) bylo nedávno hlášeno, že ponatinib má významnou buněčnou aktivitu proti buněčné linii MV4-11, která nese aktivační mutaci FLT3-ITD . Apoptóza indukovaná ponatinibem byla maximální při 10 nM in vitro a jedna dávka 5 a 10 mg/kg měla silný inhibiční účinek in vivo u myší nesoucích xenoimplantáty MV4-11. Primární blastové buňky od 4 pacientů s FLT3-ITD AML byly také testovány a ponatinib snížil jejich životaschopnost (IC50: 4 nM), zatímco na FLT3-ITD-negativních blastech nebyla prokázána žádná aktivita (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Předběžné údaje z fáze I klinické studie ukázaly, že 15 mg ponatinibu bylo spojeno s Cmax 51,1 nM. Cmax byla zvýšena na 111 nM a 149 nM v 30 mg a 45 mg kohortách, v daném pořadí. Minimální koncentrace byly 55,3 nM a 61,9 nM pro dávky 30 mg, respektive 45 mg (brožura klinického výzkumného pracovníka Ariad, verze 3). Výsledky z probíhající studie fáze II u pacientů s CML naznačují, že profil hematologické toxicity ponatinibu je srovnatelný s profilem nilotinibu nebo dasatinibu, přičemž oba byly úspěšně kombinovány s konvenční chemoterapií.

Vyšetřovatelé se proto zaměřují na kombinaci ponatinibu s cytarabinem u pacientů s FLT3-ITD AML v první kompletní remisi.

Přehled studie

Postavení

Postavení

Označuje aktuální stav náboru nebo stav rozšířeného přístupu.
Aktivní, ne nábor

Podmínky

Podmínky

Nemoc, porucha, syndrom, nemoc nebo zranění, které je studováno. Na webu ClinicalTrials.gov mohou podmínky zahrnovat i další problémy související se zdravím, jako je délka života, kvalita života a zdravotní rizika.

Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.

Typ studie

Typ studie

Popisuje povahu klinické studie. Typy studií zahrnují intervenční studie (také nazývané klinické studie), observační studie (včetně registrů pacientů) a rozšířený přístup.
Intervenční

Zápis (Aktuální)

Zápis

Počet účastníků klinické studie. „Očekávaný“ zápis je cílový počet účastníků, které výzkumníci pro studii potřebují.
49

Fáze

Fáze

Fáze klinické studie studující lék nebo biologický produkt na základě definic vyvinutých americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Fáze je založena na cíli studie, počtu účastníků a dalších charakteristikách. Existuje pět fází: časná fáze 1 (dříve uváděná jako fáze 0), fáze 1, fáze 2, fáze 3 a fáze 4. Nepoužitelný se používá k popisu zkoušek bez fází definovaných FDA, včetně zkoušek zařízení nebo behaviorálních intervencí.
  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Aix-en-Provence, Francie, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Francie, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Francie, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Francie, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Francie, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Francie, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Francie, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Francie, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Francie, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Francie, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Francie, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Francie, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Francie, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Francie, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Francie, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Francie, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Francie, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Francie, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Francie, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Francie, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Francie, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Francie, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Francie, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Francie, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Francie, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Francie, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Francie, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Francie, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Francie, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Francie, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Francie, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Francie, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Francie, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francie, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Francie, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Francie, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Francie, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Kritéria způsobilosti

Klíčové požadavky, které musí lidé, kteří se chtějí zúčastnit klinické studie, splňovat nebo vlastnosti, které musí mít. Kritéria způsobilosti se skládají jak z kritérií pro zařazení (která jsou vyžadována pro účast osoby ve studii), tak z kritérií vyloučení (která brání osobě v účasti). Typy kritérií způsobilosti zahrnují, zda studie přijímá zdravé dobrovolníky, má požadavky na věk nebo věkovou skupinu nebo je omezena pohlavím.

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 70 let (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. A. Pacienti ve věku 18 až 55-60 let: kohorta A b. Pacienti ve věku 55–60 až 70 let: kohorta B
  2. Podepsaný informovaný souhlas
  3. Akutní myeloidní leukémie v první kompletní remisi
  4. Krevní destičky ≥ 100 Giga/l; Neutrofily ≥ 1 Giga/l
  5. Středně rizikový karyotyp s aktivační mutantou FLT3-ITD zjištěnou při diagnóze (poměr mutantní FLT3/alely divokého typu vyšší než 10 %) (příloha 16)
  6. Indukce intenzivní chemoterapií, dávkově denzní sekvenční indukce nebo režim podobný 3 + 7 (daunorubicin nebo idarubicin) pro kohortu A a zařazení do páteře ALFA pro kohortu B.
  7. Funkce slinivky břišní v normálním rozmezí
  8. AST nebo ALT nižší nebo rovný 2,5násobku horního normálního rozmezí, bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku horního normálního rozmezí
  9. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku horního normálního rozmezí
  10. Dvě plánované konsolidační kúry s vysokou dávkou cytarabinu (HDAC, kohorta A) nebo střední dávkou cytarabinu (IDAC, kohorta B).

Kritéria vyloučení:

  1. Akutní promyelocytární leukémie
  2. Transformace myeloproliferativních nebo myelodysplastických syndromů
  3. Známé postižení centrálního nervového systému
  4. Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce
  5. Jiná aktivní malignita
  6. Předchozí epizoda pankreatitidy
  7. Hypertriglyceridémie > 4,5 g/l
  8. Lipáza > 1,5 x ULN, amyláza > 1,5 x ULN nesouvisí s leukémií
  9. QTc > 470 ms (Bazettův vzorec, viz Příloha 1)

  10. Pacienti s vysokým nebo velmi vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění s některým z následujících f) Prokázané kardiovaskulární onemocnění

    • Srdeční onemocnění:

      • Městnavé srdeční selhání vyšší než třída II NYHA nebo
      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % popř
      • Nestabilní angina pectoris (anginózní příznaky v klidu) popř
      • Nová angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců) nebo
      • Infarkt myokardu, onemocnění koronárních/periferních tepen, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky během posledních 12 měsíců nebo
      • Anamnéza trombolických nebo embolických příhod

    • Arytmie

      - Jakákoli anamnéza klinicky významných srdečních arytmií vyžadujících antiarytmickou léčbu.

      g) Diabetes Mellitus neléčený nebo nerovnovážný terapií h) Arteriální hypertenze,

    • - Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak vyšší než 140 mmHg nebo diastolický tlak vyšší než 90 mmHg, a to i přes optimální lékařskou péči a optimální měření (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Jakákoli anamnéza hypertenze s

      • Hypertenzní encefalopatie
      • Zadní leukoencefalopatie
      • Disekce aorty nebo tepny i) Familiární dysplipidémie. j) Užívání léků, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes (viz Příloha 11)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm

Skupina účastníků / Arm

Skupina nebo podskupina účastníků klinické studie, která podle protokolu studie dostává konkrétní intervenci/léčbu nebo žádnou intervenci.
Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.
Experimentální: Ponatinib rameno
eskalace dávky Rameno _ 15, 30, 45 mg ponatinibu denně. Každá kohorta se bude skládat ze 3 hodnotitelných pacientů
Lék: Ponatinib a Cytarabin
Prospektivní, nerandomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze I-II s eskalací dávky; bude použit adaptivní Bayesovský logistický regresní model eskalace dávky zahrnující eskalaci s kontrolou předávkování (Babb 1998, Tighiouart 2005). Každá kohorta se bude skládat ze 3 hodnotitelných pacientů

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Primární výstupní opatření

V protokolu klinické studie je plánovaná výsledná míra, která je nejdůležitější pro hodnocení účinku intervence/léčby. Většina klinických studií má jedno primární měřítko výsledku, ale některé mají více než jedno.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
toxicita limitující dávku (DLT) ponatinibu během konsolidace 1 s HDAC nebo IDAC
Časové okno: 12 měsíců
posoudit bezpečnost zvýšených dávek ponatinibu v kombinaci s vysokou nebo střední dávkou cytarabinu u pacientů s AML FLT3-ITD v první kompletní remisi
12 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Sekundární výstupní opatření

V protokolu klinické studie jde o plánované měřítko výsledku, které není tak důležité jako primární měřítko výsledku pro hodnocení účinku intervence, ale je stále zajímavé. Většina klinických studií má více než jedno sekundární měřítko výsledku.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití
Časové okno: 5 let
Stanovit přežití bez onemocnění od dosažení první kompletní remise
5 let
Přežití bez relapsu
Časové okno: 5 let
Stanovit celkové přežití od dosažení první kompletní remise
5 let
Přežití bez událostí
Časové okno: 5 let
K určení celkového přežití z diagnózy
5 let
Minimální reziduální onemocnění založené na kvantifikaci FLT3-ITD, expresi WT1 a/nebo kvantifikaci mutace NPM1
Časové okno: 18 měsíců
Studovat minimální reziduální onemocnění po indukčních a konsolidačních cyklech na základě kvantifikace signálu FLT3-ITD a/nebo WT1, NPM, pokud je k dispozici
18 měsíců
vztah mezi minimální reziduální nemocí a výsledkem
Časové okno: 18 měsíců
Studovat vztah mezi minimální reziduální nemocí a výsledkem
18 měsíců
Studovat mechanismy rezistence na ponatinib
Časové okno: 18 měsíců
Vyhodnotit mutant FLT3-ITD před a po léčbě ponatinibem
18 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sponzor

Organizace nebo osoba, která iniciuje studii a která má autoritu a kontrolu nad studií.
Versailles Hospital

Vyšetřovatelé

Vyšetřovatelé

Výzkumník zapojený do klinické studie. Související pojmy zahrnují hlavní řešitel, dílčí řešitel, vedoucí studie, vedoucí studie a hlavní řešitel studie.
  • Vrchní vyšetřovatel: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

Začátek studia

Skutečné datum, kdy byl první účastník zařazen do klinické studie. „Očekávané“ datum zahájení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem zahájení studie.
1. července 2013

Primární dokončení (Očekávaný)

Primární dokončení

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo obdržel intervenci ke sběru konečných dat pro primární měření výsledku. Zda byla klinická studie ukončena podle protokolu nebo byla ukončena, toto datum neovlivňuje. U klinických studií s více než jedním primárním výstupním měřením s různými daty dokončení se tento termín vztahuje k datu, kdy je dokončen sběr dat pro všechna primární výsledná měření. „Očekávané“ datum primárního dokončení je datum, o kterém si vědci myslí, že bude primárním datem dokončení studie.
1. listopadu 2020

Dokončení studie (Očekávaný)

Dokončení studie

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo dostal intervenci/léčbu za účelem shromáždění konečných dat pro měření primárního výsledku, sekundárního měření výsledku a nežádoucí příhody (tj. poslední návštěva posledního účastníka). „Očekávané“ datum dokončení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem dokončení studie.
1. listopadu 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

První předloženo

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předložil záznam studie na ClinicalTrials.gov. Mezi prvním odeslaným datem a dostupností záznamu na ClinicalTrials.gov (první zveřejněné datum) je obvykle několik dní.
2. srpna 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předloží záznam studie, který je v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) Národní lékařské knihovny (NLM). Sponzor nebo zkoušející může potřebovat revidovat a předložit záznam studie jednou nebo vícekrát, než budou splněna kritéria kontroly kontroly kvality NLM. Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
28. dubna 2015

První zveřejněno (Odhad)

První zveřejněno

Datum, kdy byl záznam studie poprvé k dispozici na webu ClinicalTrials.gov poté, co byla dokončena kontrola kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Mezi datem, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil záznam studie, a prvním zveřejněným datem je typicky několik dní zpoždění.
29. dubna 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

Poslední zveřejněná aktualizace

Nejnovější datum, kdy byly změny záznamu studie zpřístupněny na ClinicalTrials.gov. Mezi okamžikem, kdy byly změny odeslány na ClinicalTrials.gov sponzorem nebo zkoušejícím studie (datum poslední předložení aktualizace), a datem zveřejnění poslední aktualizace může nastat zpoždění.
10. srpna 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil změny záznamu studie, které jsou v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
6. srpna 2020

Naposledy ověřeno

Naposledy ověřeno

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející potvrdil informace o klinické studii na webu ClinicalTrials.gov jako přesné a aktuální. Pokud jde o studii s náborovým statusem náboru; ještě nenabírá nábor; nebo aktivní, nebyl nábor potvrzen během posledních 2 let, status náboru studie je uveden jako neznámý.
1. srpna 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

Další identifikační čísla studie

Identifikátory nebo ID čísla jiná než číslo NCT, které klinické studii přiděluje zadavatel studie, financující subjekty nebo jiní. Tato čísla mohou zahrnovat jedinečné identifikátory z jiných registrů studií a čísla grantů National Institutes of Health.
  • 2013-000268-27

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní lukemie

Klinické studie na Ponatinib a Cytarabin

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Nastavení souborů cookie

Používáme cookies, abychom zajistili, že vám poskytneme nejlepší zážitek z našich webových stránek. Pro více informací si pečlivě přečtěte naše Zásady ochrany osobních údajů a cookies. ...>>>Svou preference můžete kdykoli změnit nebo svůj souhlas odvolat odstraněním cookies z vašeho webu nebo počítače, jak je popsáno v zásadách. Přijměte to a vyberte své předvolby zaškrtnutím příslušných polí v části „Správa nastavení“ níže. Než budete pokračovat v používání jakékoli části tohoto webu, pozorně si prosím přečtěte naše Podmínky služby.
«Spravovat nastavení