Ponatinib til FLT3-ITD Akut Myelogen Leukæmi (PONATINIB-AML)
Et fase I-II-studie for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af kombinationen af Ponatinib med høj- eller mellemdosiscytarabin som konsolideringsterapi til patienter med middelrisiko cytogenetisk FLT3-ITD AML i første fuldstændige remission
Dette projekt er en del af en fælles ALFA- og GOELAM-strategi, der sigter mod at forbedre overlevelsen for patienter med nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) i alderen 18-70 år. Grundlaget for denne strategi er at evaluere intensiveret konventionel kemoterapi og målrettede lægemidler i udvalgte sygdomsrisikoundergrupper af voksne patienter med ikke-promyelocytisk AML. Deltagelse vil blive foreslået til næsten alle voksne patienter i Frankrig i alderen 18-70 år og diagnosticeret med AML.
FLT3 genetiske ændringer inkluderer FLT3 somatiske punktmutationer inden for det andet tyrosinkinasedomæne og interne duplikationer af juxta-membrandomænet. Denne ændring omtales som FLT3-ITD. FLT3-ITD-mutationen findes hos omkring 30 % af patienter med cytogenetisk normal AML. Patienter med FLT3-ITD genotypen er blevet rapporteret at have et dårligt resultat, når de behandles med konventionel kemoterapi med en estimeret 4-års tilbagefaldsfri overlevelse på 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). For nylig er den prognostiske relevans af FLT3-ITD blevet undersøgt i sammenhæng med integreret genetisk profilering. Dette bekræftede den genetiske kompleksitet af AML og også, at FLT3-ITD var forbundet med reduceret samlet overlevelse i AML med mellemrisiko. En multivariat analyse af flere genetiske ændringer afslørede, at FLT3-ITD var den primære prædiktor for patientens udfald. FLT3-ITD mutationer blev klassificeret i 3 kategorier: 1) FLT3-ITD med +8, TET2, DNMT3A eller MLL-PTD mutationer (3-årig OS 14,5%); 2) FLT3-ITD med vildtype CEBPA, TET2, DNMT3 og MLL-PTD (3-årig OS 35,2%) og 3) FLT3-ITD med CEBPA-mutationer (3-årig OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD var imidlertid ikke en prædiktor for respons på induktionsterapi, hvilket tillod introduktionen af målrettede terapier efter induktionsforløbet.
Adskillige FLT3-hæmmere er blevet evalueret eller er i øjeblikket ved at blive testet i forbindelse med recidiverende AML. I de fleste forsøg til dato var patienterne kun kvalificerede, hvis FLT3-ITD-mutationen var til stede. Skuffende resultater blev rapporteret med den første generation af FLT3-hæmmere, inklusive lestaurtinib (CEP-701), midostaurin (PKC-412) og sorafenib. Anden generation af FLT3-hæmmere såsom quizartinib (AC220) er i øjeblikket under undersøgelse med lovende resultater. Imidlertid vil den hæmatologiske toksicitet af AC220 sandsynligvis udgøre en væsentlig begrænsning ved evaluering af AC220 kombineret med standard- eller højdosis kemoterapi.
Ponatinib (AP24534) er en tredje generation af tyrosinkinasehæmmere rettet mod BCR-ABL tyrosinkinasedomænet. Ponatinib blev rationelt designet med et omfattende netværk af optimerede molekylære kontakter og tredobbelte bindinger for at imødekomme T315I-mutationen, en væsentlig årsag til resistens over for tyrosinkinasehæmmere i kronisk og fremskreden fase kronisk myelogen leukæmi (CML). Ponatinib hæmmer også SRC (IC50: 5,4 nM) og medlemmer af VEGFR-, FGFR- og PDGFR-familierne af receptortyrosinkinaser (O'Hare T, Cancer Cell 2009). På trods af lav aktivitet mod FLT3 baseret på IC50-værdien (FLT3 IC50: 12,6 nM sammenlignet med BCR IC50: 0,37 nM), er ponatinib for nylig blevet rapporteret at have betydelig cellulær aktivitet mod MV4-11-cellelinjen, som rummer en FLT3-ITD-aktiverende mutation . Ponatinib-induceret apoptose var maksimal ved 10 nM in vitro, og en enkelt dosis på 5 og 10 mg/kg havde en stærk hæmmende effekt in vivo hos mus, der bar MV4-11 xenotransplantater. Primære blastceller fra 4 FLT3-ITD AML-patienter blev også testet, og ponatinib reducerede deres levedygtighed (IC50: 4 nM), hvorimod ingen aktivitet blev vist på FLT3-ITD-negative blastceller (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).
Foreløbige data fra det kliniske fase I-studie viste, at 15 mg ponatinib var forbundet med en Cmax på 51,1 nM. Cmax blev øget til 111 nM og 149 nM i henholdsvis 30 mg og 45 mg kohorterne. Lavkoncentrationerne var 55,3 nM og 61,9 nM for henholdsvis 30 mg og 45 mg doser (Ariad kliniske investigator's brochure, version 3). Resultater fra det igangværende fase II-forsøg med CML-patienter tyder på, at den hæmatologiske toksicitetsprofil for ponatinib er sammenlignelig med den for nilotinib eller dasatinib, som begge er blevet kombineret med konventionel kemoterapi.
Efterforskerne sigter således mod at kombinere ponatinib med cytarabin hos FLT3-ITD AML-patienter i første fuldstændige remission.
Studieoversigt
Status
Status
Betingelser
Betingelser
Intervention / Behandling
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Tilmelding
Fase
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Aix-en-Provence, Frankrig, 13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
-
Amiens, Frankrig, 80054
- CHU Amiens
-
Angers, Frankrig, 49033
- CHU d'Angers
-
Argenteuil, Frankrig, 95107
- Hôpital Victor Dupouy
-
Bayonne, Frankrig, 64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
-
Besançon, Frankrig, 25030
- CHU de Besançon
-
Bobigny, Frankrig, 93000
- Dr Thorsten BRAUN
-
Boulogne Sur Mer cedex, Frankrig, 62321
- CHU Boulogne sur Mer
-
Caen Cedex, Frankrig, 14033
- CHR Clemenceau
-
Clamart, Frankrig, 92141
- Hopital D'Instruction Des Armees Percy
-
Corbeil-essonnes, Frankrig, 91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
-
Créteil, Frankrig, 94010
- Hôpital Henri Mondor
-
Dijon, Frankrig, 21079
- CHU de Dijon
-
Le Chesnay cedex, Frankrig, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles
-
Lille cedex, Frankrig, 59037
- Hopital Claude Huriez
-
Limoges cedex, Frankrig, 87042
- CHRU Dupuytren
-
Lyon cedex 03, Frankrig, 69437
- Hôpital Edouard Herriot
-
Marseille, Frankrig, 13000
- Dr Regis COSTELLO
-
Meaux, Frankrig, 77104
- Centre Hospitalier de Meaux
-
Mulhouse, Frankrig, 68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
-
Nantes, Frankrig, 44000
- Dr Jacques DELAUNAY
-
Nice cedex 3, Frankrig, 06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
-
Nîmes, Frankrig, 30029
- CHU de Nîmes
-
Paris, Frankrig, 75010
- Hôpital Saint Louis
-
Paris, Frankrig, 75013
- Hopital La Pitie Salpetriere
-
Paris cedex 12, Frankrig, 75751
- Hôpital Saint Antoine
-
Paris cedex 15, Frankrig, 75743
- Hopital Necker Enfants Malades
-
Perpignan, Frankrig, 66000
- Dr Laurence SANHES
-
Pessac, Frankrig, 33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
-
Pontoise Cedex, Frankrig, 95303
- Centre Hospitalier René Dubos
-
Rennes, Frankrig, 35000
- Marc BERNARD
-
Rouen, Frankrig, 76000
- Dr Emilie LEMASLE
-
Saint Cloud, Frankrig, 92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
-
Saint-Priest-en-Jarez, Frankrig, 42270
- Institut de Cancerologie de La Loire
-
Saint-Quentin, Frankrig, 02100
- Dr Réda GARIDI
-
Toulouse, Frankrig, 31000
- Dr Christian RECHER
-
Valenciennes, Frankrig, 59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- en. Patienter i alderen 18 til 55-60 år: Kohorte A b. Patienter i alderen 55-60 til 70 år: kohorte B
- Underskrevet informeret samtykke
- Akut myeloid leukæmi i første fuldstændige remission
- Blodplader ≥ 100 Giga/l; Neutrofiler ≥ 1 Giga/l
- Karyotype med mellemrisiko med FLT3-ITD aktiverende mutant påvist ved diagnose (mutant FLT3/vildtype allelforhold højere end 10%) (bilag 16)
- Induktion med intensiv kemoterapi, dosistæt sekventiel induktion eller 3 + 7-lignende regime (daunorubicin eller idarubicin) for kohorte A og inklusion i ALFA-rygraden for kohorte B.
- Bugspytkirtel fungerer inden for normalområdet
- AST eller ALT mindre eller lig med 2,5 gange øvre normalområde, bilirubin mindre eller lig med 1,5 gange øvre normalområde
- Serumkreatinin mindre eller lig med 1,5 gange øvre normalområde
- To planlagte konsolideringsforløb med højdosis cytarabin (HDAC, kohorte A) eller mellemdosis cytarabin (IDAC, kohorte B).
Ekskluderingskriterier:
- Akut promyelocytisk leukæmi
- Transformation af myeloproliferative eller myelodysplastiske syndromer
- Kendt involvering af centralnervesystemet
- Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion
- Anden aktiv malignitet
- Tidligere episode af pancreatitis
- Hypertriglyceridæmi > 4,5 g/L
- Lipase > 1,5 × ULN, amylase > 1,5 x ULN ikke relateret til leukæmi
- QTc > 470 ms (Bazett-formel, se bilag 1)
Patienter med høj eller meget høj risiko for hjerte-kar-sygdomme med en eller flere af følgende: f) Etableret hjerte-kar-sygdom
Hjertesygdom:
- Kongestiv hjertesvigt større end klasse II NYHA eller
- Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller
- Ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller
- Nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) eller
- Myokardieinfarkt, koronar/perifer arteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 12 måneder eller
- Anamnese med trombotiske eller emboliske hændelser
Arytmier
- Enhver historie med klinisk signifikante hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling.
g) Diabetes mellitus ubehandlet eller ikke ækvilibreret med terapi h) Arteriel hypertension,
- - Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk større end 140 mmHg eller diastolisk tryk større end 90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling og optimal måling (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
- Enhver historie med hypertension med
- Hypertensiv encefalopati
- Posterior leukoencefalopati
- Aorta- eller arteriedissektion i) Familiær dysplipidæmi. j) Indtagelse af medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes (se bilag 11)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Antal våben
Våben og indgreb
Deltagergruppe / ArmDeltagergruppe / Arm |
Intervention / BehandlingIntervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Ponatinib arm
dosis-eskalering Arm _ 15, 30, 45mg Ponatinib pr. dag.
Hver kohorte vil bestå af 3 evaluerbare patienter
|
Prospektiv, ikke-randomiseret, åben-label, multicenter, dosis-eskalering fase I-II forsøg; en adaptiv Bayesiansk logistisk regressionsdosis-eskaleringsmodel, der inkorporerer eskalering med overdosiskontrol, vil blive brugt (Babb 1998, Tighiouart 2005).
Hver kohorte vil bestå af 3 evaluerbare patienter
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
dosisbegrænsende toksicitet (DLT) af ponatinib under konsolidering 1 med HDAC eller IDAC
Tidsramme: 12 måneder
|
vurdere sikkerheden ved øgede doser af ponatinib i kombination med høj- eller mellemdosis cytarabin hos AML FLT3-ITD-patienter i første fuldstændige remission
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: 5 år
|
At bestemme sygdomsfri overlevelse fra opnåelse af første fuldstændige remission
|
5 år
|
|
Tilbagefaldsfri overlevelse
Tidsramme: 5 år
|
For at bestemme den samlede overlevelse fra opnåelse af første fuldstændige remission
|
5 år
|
|
Begivenhedsfri overlevelse
Tidsramme: 5 år
|
For at bestemme den samlede overlevelse fra diagnose
|
5 år
|
|
Minimal resterende sygdom baseret på FLT3-ITD kvantificering, WT1 ekspression og/eller NPM1 mutation kvantificering
Tidsramme: 18 måneder
|
At studere minimal resterende sygdom efter induktions- og konsolideringsforløb baseret på kvantificeringen af FLT3-ITD-signalet og/eller WT1, NPM, hvis tilgængeligt
|
18 måneder
|
|
sammenhæng mellem minimal resterende sygdom og udfald
Tidsramme: 18 måneder
|
At studere forholdet mellem minimal resterende sygdom og udfald
|
18 måneder
|
|
At studere ponatinib-resistensmekanismer
Tidsramme: 18 måneder
|
At vurdere FLT3-ITD mutant før og efter ponatinib behandling
|
18 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Sponsor
Efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Primær færdiggørelse
Studieafslutning (Forventet)
Studieafslutning
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Først opslået
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering sendt
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Enzymhæmmere
- Antimetabolitter, Antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Proteinkinasehæmmere
- Cytarabin
- Ponatinib
Andre undersøgelses-id-numre
Andre undersøgelses-id-numre
- 2013-000268-27
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Akut Myeloid Lukæmi
-
NCT04196010AfsluttetTilbagevendende akut myeloid leukæmi | Refraktær akut myeloid leukæmi | Myeloid neoplasma
-
NCT06125652RekrutteringAkut myeloid leukæmi, i tilbagefald | Akut myeloid leukæmi refraktær
-
NCT05445154RekrutteringNydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML)
-
NCT04354025Trukket tilbageRefraktær akut myeloid leukæmi | Recidiverende akut myeloid leukæmi
-
NCT02109627AfsluttetAkut myeloid leukæmi | Refraktær akut myeloid leukæmi | Recidiverende akut myeloid leukæmi
-
NCT01576185AfsluttetAkut myeloid leukæmi i barndommen/andre myeloid malignitet
-
NCT06252584Ikke rekrutterer endnuAkut myeloid leukæmi, voksen
-
NCT04904237RekrutteringRefraktær akut myeloid leukæmi
-
NCT03796533Rekruttering
-
NCT04887857Afsluttet
Kliniske forsøg med Ponatinib og Cytarabin
-
NCT04709731Ikke rekrutterer endnuKronisk myeloid leukæmi (CML)
-
NCT01667133AfsluttetKronisk myeloid leukæmi (CML) | Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph+ ALL)
-
NCT04233346Aktiv, ikke rekrutterendeAkut lymfatisk leukæmi | Kronisk myeloid leukæmi
-
NCT03171389UkendtGIST, ondartet | KIT-genmutation | KIT Exon 13 mutation
-
NCT01761747AfsluttetIkke-småcellet lungekræft, hoved- og halskræft
-
NCT03690115Afsluttet
-
NCT01592136Godkendt til markedsføringKronisk myeloid leukæmi (CML) | Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph+ ALL)
-
NCT02627677AfsluttetKronisk fase Kronisk myeloid leukæmi
-
NCT02265341AfsluttetMalignt hepatobiliært neoplasma