Trattamento integrato dell'infezione da virus dell'epatite C (INTRO-HCV)

Motivazione A livello globale, circa 71 milioni di persone sono cronicamente infette dall'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) e circa 700.000 muoiono ogni anno per complicazioni correlate. È stato stimato che tra 10 e 20.000 persone in Norvegia abbiano l'HCV cronico. Le persone che si iniettano droghe rappresentano circa il 75% di questi, la maggior parte viene infettata dall'HCV attraverso la condivisione di siringhe e altre apparecchiature per l'utente. L'HCV e l'epatite B sono entrambe tra le principali cause di malattie epatiche e trapianti in tutto il mondo. La prevenzione e il controllo si sono finora purtroppo rivelati difficili.

Tra le persone con dipendenza da oppioidi e HCV, un terzo sviluppa gravi complicazioni entro tre decenni. All'interno dello stesso gruppo e dopo i 50 anni, la malattia del fegato è comune quanto il rischio di morte quanto il sovradosaggio. I rapporti delle cliniche di riabilitazione medicalmente assistita (MAR) che forniscono terapia sostitutiva con oppioidi (OST) in Norvegia indicano che più della metà dei pazienti che ricevono OST hanno un HCV. L'HCV cronico aumenta sostanzialmente il rischio di gravi complicanze come insufficienza epatica e morte entro due o tre decenni. L'età media dei pazienti OST in Norvegia è di 42 anni ed è attualmente in aumento, e un ampio gruppo ha l'HCV da più di vent'anni. Raggiungere questi pazienti con il trattamento è di fondamentale importanza per evitare decessi e ridurre la qualità della vita, oltre a prevenire ingenti costi legati al futuro trattamento della malattia epatica allo stadio terminale. Il trattamento per l'HCV è disponibile da diversi decenni e le iniezioni settimanali di interferone in combinazione con compresse giornaliere di ribavirina per 16-48 settimane sono state fino a poco tempo fa il trattamento standard. È stato dimostrato che questi farmaci causano effetti collaterali frequenti e in una certa misura gravi, con circa il 40% che non raggiunge una risposta virologica sostenuta (SVR). Questi aspetti, combinati con la paura di molti medici di una reinfezione tra coloro che vengono trattati e l'aspettativa di scarsa aderenza al trattamento in questo gruppo, sono stati probabilmente i motivi per cui pochi pazienti sono stati ancora trattati. Tuttavia, gli studi che valutano l'aderenza al trattamento indicano una buona aderenza tra i pazienti che ricevono OST. Anche se circa il 6% di coloro che vengono curati con successo tra le persone che si iniettano droghe viene reinfettato ogni anno, il trattamento non è solo importante per coloro che vengono curati, ma contribuirà anche a ridurre il carico infettivo dell'HCV e il rischio di diffusione all'interno della popolazione.

Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuovi farmaci antiretrovirali ad azione diretta basati su compresse altamente efficaci, che di solito sono curativi entro 8-16 settimane, ha cambiato radicalmente il trattamento dell'HCV. Questi trattamenti hanno meno effetti collaterali rispetto a quelli usati in precedenza e danno l'opportunità di curare la maggior parte delle persone infette da HCV. Anche se sono costosi, le valutazioni britanniche indicano che sono convenienti in quanto la copertura universale con trattamento antiretrovirale potrebbe prevenire ingenti spese legate a complicazioni future. Pertanto, la Norwegian Medicines Agency ha approvato molti di questi nuovi trattamenti antiretrovirali nel 2014. Tuttavia, un recente studio norvegese ha indicato che solo il 14% dei pazienti OST con HCV cronico aveva ricevuto un trattamento per l'HCV. Attualmente, l'elevato carico di HCV tra le persone che si iniettano droghe è tra le maggiori sfide nel campo MAR, all'interno di un gruppo che è anche sottorappresentato nella ricerca clinica.

I pazienti con tossicodipendenza hanno un elevato carico di malattia, generalmente hanno maggiori difficoltà nell'ottenere un'assistenza sanitaria adeguata rispetto alla popolazione generale, oltre a lacune nelle conoscenze in termini di stato di salute e su come fornire cure e follow-up adeguati. Questo è particolarmente vero tra le persone che si iniettano droghe.

Sono necessari nuovi approcci per raggiungere un maggior numero di persone bisognose di cure, garantendo al tempo stesso un'assistenza di alta qualità. Per raggiungere i pazienti con tossicodipendenza, sembra necessario utilizzare un modello di assistenza sanitaria incentrato sull'interdisciplinarietà, l'accessibilità, i follow-up ravvicinati e frequenti.

Il dipartimento di medicina delle dipendenze dell'ospedale universitario Haukeland di Bergen e l'OST di Stavanger hanno adottato un modello di trattamento e cura integrato per i pazienti che ricevono OST con follow-up da parte di medici, infermieri, assistenti sociali e psicologi su base quasi giornaliera con assunzione osservata di OST farmaci. Questo modello per il trattamento dei pazienti OST è unico per Bergen e Stavanger, anche in una prospettiva internazionale. Questo lo rende un'eccellente piattaforma per testare l'integrazione del trattamento dell'HCV con l'obiettivo di migliorare la salute e la durata della vita di un gruppo vulnerabile, e allo stesso tempo raccogliere conoscenze che tradizionalmente è difficile da ottenere.

Questo progetto di ricerca concepito come uno studio controllato randomizzato svolto in parallelo con uno studio osservazionale verificherà se il trattamento integrato dell'HCV collegato agli ambulatori MAR ai pazienti con HCV cronico avrà risultati migliori in termini di riduzione dell'HCV.

Lo scopo principale dello studio è quello di:

1. Confrontare l'effetto del trattamento integrato per l'HCV tra le cliniche ambulatoriali OST a Bergen e Stavanger (braccio di intervento) con il trattamento standard fornito dopo il rinvio alle cliniche di malattie infettive tra i pazienti che ricevono OST con HCV

Obiettivi primari

• Confrontare la proporzione con risposta virologica sostenuta di HCV a 12 (10 - 14) settimane tra quelli randomizzati all'intervento e i bracci di controllo
• Confrontare la proporzione che inizia il trattamento (prendendo almeno una compressa o ritirando la prescrizione dalla farmacia) tra il braccio di intervento e quello di controllo

Obiettivi secondari

• Valutazione dell'incidenza e della prevalenza dell'HCV presso gli ambulatori OST di Bergen, Stavanger, Sandnes e presso gli ambulatori comunali di assistenza sanitaria di base
• Confrontare l'aderenza al trattamento tra i bracci di intervento e di controllo
• Valutare il rischio di reinfezione tra quelli con risposta virologica sostenuta e confrontare tra i bracci
• Valutare i cambiamenti nella qualità della vita, la fatica e il benessere psicologico prima e dopo il trattamento dell'HCV
• Valutare i cambiamenti nell'uso di droghe e nel comportamento a rischio correlato all'infezione prima e dopo il trattamento dell'HCV
• Stimare l'incidenza e la prevalenza dell'infezione da HCV tra le persone che si iniettano droghe a Bergen, Stavanger e Sandnes seguite presso le cliniche ambulatoriali OST o le persone che si iniettano droghe seguite presso le cliniche di assistenza sanitaria di base
• Stimare l'incidenza e la prevalenza dell'infezione da HCV tra le persone che si iniettano droghe a Bergen, Stavanger e Sandnes seguite presso le cliniche ambulatoriali OST o le persone che si iniettano droghe seguite presso le cliniche di assistenza sanitaria di base.

Disegno e metodologia dello studio Ipotesi La nostra ipotesi è che un modello con trattamento integrato dell'HCV collegato agli ambulatori OST a pazienti con HCV cronico avrà migliori risultati in termini di riduzione dell'HCV (risposta virologica sostenuta) rispetto al modello attuale in cui i pazienti sono indirizzato ad un ambulatorio ospedaliero.

Schema generale:

I ricercatori condurranno uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico senza il coinvolgimento dell'industria farmaceutica per valutare il trattamento integrato dell'HCV all'interno delle cliniche MAR rispetto al trattamento standard. Il progetto di ricerca sarà strettamente integrato con l'assistenza clinica e le attività di ricerca sono pianificate durante un programmato scale-up del trattamento dell'HCV.

Il dipartimento di medicina delle dipendenze dell'Haukeland University Hospital di Bergen e il MAR di Stavanger hanno adottato un modello integrato di trattamento e cura per i pazienti che ricevono OST. A Bergen, sono stati istituiti ambulatori MAR in ogni distretto dove i pazienti sono seguiti da assistenti sanitari e sociali quasi quotidianamente con assunzione osservata dei farmaci OST. Ogni mese, le cliniche MAR hanno un totale di 6.000 visite di pazienti tra i circa 500 pazienti. Questo gruppo di pazienti ha un elevato carico di morbilità e in misura limitata ha potuto accedere ad altre cure sanitarie standard. Ciascuno degli ambulatori MAR è gestito da un consulente e un medico specializzato in medicina delle dipendenze oltre a infermieri, assistenti sociali e molti degli ambulatori sono anche gestiti da uno psicologo. I restanti 550 pazienti OST a Bergen sono seguiti principalmente nelle cliniche di assistenza primaria. È stata stabilita una stretta collaborazione tra il Dipartimento di medicina delle dipendenze e l'Agenzia per le dipendenze e la salute mentale del comune di Bergen, che è responsabile dell'assistenza in diverse cliniche sanitarie primarie di Bergen. Questo modello per il trattamento dei pazienti MAR è unico per Bergen, anche in una prospettiva internazionale. MAR Stavanger ha una struttura relativamente simile. MAR Stavanger è responsabile del trattamento MAR di circa 460 pazienti nella propria area. Di questi, 120 pazienti sono collegati alla clinica ambulatoriale MAR nel centro di Stavanger e 70 sono collegati a una clinica simile a Sandnes. Il modello di trattamento a Bergen e Stavanger è un'eccellente piattaforma per testare l'integrazione del trattamento dell'HCV con l'obiettivo di migliorare la salute e la durata della vita di un gruppo vulnerabile, e allo stesso tempo raccogliere conoscenze che tradizionalmente erano molto difficili da ottenere.

Tutti i pazienti saranno valutati per l'HCV, inclusa la genotipizzazione tra coloro che risultano positivi all'HCV RNA. Coloro che sono idonei a ricevere un trattamento in linea con le linee guida nazionali, non hanno criteri di esclusione e acconsentono alla partecipazione allo studio, saranno randomizzati al trattamento standard o integrato. Nel trattamento standard, il follow-up e il trattamento saranno forniti presso le cliniche ospedaliere. Per il trattamento integrato, il trattamento verrà somministrato presso un ambulatorio MAR dove già ricevono cure tra cui MAR. La valutazione dei risultati sarà effettuata 12 settimane dopo il completamento del trattamento e l'aderenza sarà valutata a 4, 8 e 12 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Principali risultati dello studio

1. Risposta virologica sostenuta dell'HCV a 12 (10 - 14) settimane dopo il completamento del trattamento
2. Inizio del trattamento

Pietre miliari e durata dello studio La durata dello studio sarà di cinque anni. L'autorizzazione etica e il protocollo completo saranno completati entro la prima metà del 2017. L'inizio previsto della raccolta dei dati è maggio 2017 con un graduale aumento della raccolta dei dati per tutto il 2017. Il reclutamento continuerà per tutto il 2019 e ulteriori follow-up per tutto il 2021. Le analisi e la segnalazione saranno avviate a partire dalla metà del 2018 per alcuni degli studi osservazionali, mentre la valutazione dello studio sarà condotta quando almeno 200 pazienti avranno completato il follow-up a 12 settimane dopo la fine del trattamento.

Popolazione e ambiente dello studio A Bergen ci sono policlinici MAR in ogni distretto. Circa la metà dei pazienti ha frequenti contatti con l'ambulatorio più volte alla settimana. Una parte sostanziale riceve farmaci OST presso una farmacia locale o tramite il proprio medico generico. Inoltre alcuni ricevono farmaci OST presso il centro post-terapia Albatrossen, nelle scuole o nelle carceri. La maggior parte delle cliniche ambulatoriali è composta da medici (inclusi consulenti/specialisti non specialisti o collegati), psicologi e infermieri o assistenti sociali/educatori. Inoltre, un'unità decentrata ha 228 pazienti in 18 comuni, dove la maggior parte dei pazienti riceve OST da una farmacia locale o tramite il proprio medico di base (GP). Per ulteriori informazioni, vedere https://helse-bergen.no/avdelinger/rusmedisin/rusmedisin-lar Inoltre, ci sono diversi pazienti che ricevono cure senza MAR presso i centri di assistenza municipali di Wergeland, Nesttun og Gyldenpris (Strax-huset). Per un'ulteriore descrizione di questi, vedere https://www.bergen.kommune.no/aktuelt/tema/tiltak-mot-rus/article-109220.

LAR Stavanger ha un altro ambulatorio centralizzato a Stavanger e una clinica più piccola nella vicina città di Sandnes.

Il progetto di ricerca migliorerà la comprensione di come la struttura dell'assistenza sanitaria influisce sugli esiti dei pazienti.