Metabolismo del peptide-1 simile al glucagone e inibizione acuta della neprilisina

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne dai 18 agli 80 anni

2. Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) o pre-diabete, controllato dalla sola dieta o terapia con metformina e pressione sanguigna elevata

   1. Il pre-diabete è definito come glucosio plasmatico a digiuno di 100-125 mg/dL, glucosio plasmatico di 140-199 mg/dL due ore dopo un carico di glucosio orale di 75 g o emoglobina A1C 5,7-6,4%. Il T2DM è definito come glucosio plasmatico a digiuno ≥126 mg/dL, glucosio plasmatico ≥200 mg/dL due ore dopo un carico orale di 75 g di glucosio o emoglobina A1C ≥6,5%.
   2. La pressione arteriosa elevata è definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥130 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥80 mmHg in tre occasioni o terapia con farmaci antipertensivi per un minimo di tre mesi.

3. Per i soggetti di sesso femminile devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

   1. Stato postmenopausale da almeno un anno o
   2. Stato di sterilizzazione post-chirurgica, o
   3. Se potenziale fertile, utilizzo del controllo delle nascite (metodi di barriera, astinenza, contraccezione ormonale, ecc.) e disponibilità a sottoporsi a monitoraggio regolare della beta hCG prima del trattamento farmacologico e in ogni giorno di studio. (Valsartan è la categoria di gravidanza D.)

Criteri di esclusione:

1. Diabete di tipo 1
2. T2DM scarsamente controllato, definito come emoglobina A1C ≥8,7%
3. Uso di farmaci antidiabetici diversi dalla metformina per oltre 24 mesi prima dell'inizio dello studio.
4. Richiedere la necessità di terapia insulinica
5. Ipertensione secondaria
6. Ipertensione grave che richiede l'uso di più di due agenti antiipertensivi diversi da una dose stabile di diuretico o pressione arteriosa > 180/110 mmHg
7. Soggetti che hanno partecipato a un programma di riduzione del peso negli ultimi 6 mesi e il cui peso è aumentato o diminuito di oltre 5 kg nei 6 mesi precedenti
8. Gravidanza o allattamento
9. Storia di ipersensibilità o allergia a uno qualsiasi dei farmaci in studio, farmaci di classi chimiche simili, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ARB o inibitori della NEP, nonché controindicazioni note o sospette ai farmaci in studio
10. Storia di angioedema
11. Storia di pancreatite o lesioni pancreatiche note
12. Compromissione gastrointestinale clinicamente significativa che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco
13. Malattie cardiovascolari significative come infarto miocardico o chirurgia cardiovascolare o angioplastica entro sei mesi prima dell'arruolamento, presenza di angina pectoris, aritmia con anamnesi o rischio di episodi sincopali o necessità di terapia antiaritmica, insufficienza cardiaca congestizia (ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica accettabili) , trombosi venosa profonda, embolia polmonare, blocco AV di secondo o terzo grado, stenosi della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica o malattia coronarica o carotidea che potrebbe richiedere un intervento chirurgico o percutaneo entro sei mesi dallo screening
14. Funzionalità epatica compromessa (aspartato amino transaminasi [AST] e/o alanina amino transaminasi [ALT] >3 volte il limite superiore del range normale)
15. Funzionalità renale compromessa (eGFR<50 ml/min/1,73 m2 come determinato dall'equazione MDRD)
16. Storia o presenza di disturbi immunologici o ematologici
17. Potassio sierico >5,2 mmol/L allo screening
18. Storia di grave malattia neurologica come emorragia cerebrale, ictus, convulsioni o attacco ischemico transitorio entro sei mesi
19. Ematocrito <35%
20. Diagnosi di asma che richiedono l'uso di beta agonisti per via inalatoria più di una volta alla settimana
21. Compromissione gastrointestinale clinicamente significativa che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco
22. Qualsiasi malattia sottostante o acuta che richieda un trattamento regolare che potrebbe rappresentare una minaccia per il soggetto o rendere difficile l'attuazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio, come l'artrite trattata con l'uso quotidiano di farmaci antinfiammatori non steroidei
23. Trattamento con terapia sistemica cronica con glucocorticoidi nell'ultimo anno
24. Trattamento con terapia sistemica con glucocorticoidi in fase acuta entro sei settimane prima dell'arruolamento
25. Trattamento con sali di litio
26. Storia di abuso di alcol o droghe
27. Trattamento con anticoagulanti
28. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nel mese precedente lo studio
29. Condizioni mentali che rendono il soggetto incapace di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio
30. Incapacità di rispettare il protocollo, ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di tornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio