Biomarcatori sierici per caratterizzare gli effetti della terapia sulla riserva ovarica nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale o mutazioni BRCA

I pazienti di donne in premenopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale saranno reclutati dal Breast Cancer Service presso MSKCC e dal New York Presbyterian Hospital-Weill Medical College della Cornell University. Inoltre, alle pazienti con carcinoma mammario che richiedono un consulto con un endocrinologo della riproduzione per affrontare problemi di conservazione della fertilità prima dell'inizio della terapia verrà offerta la partecipazione (Dr. Oktay alla Yale Medicine.

I pazienti di donne in premenopausa ad alto rischio non affette con mutazioni BRCA saranno reclutati dai servizi per il cancro al seno, in particolare dalle cliniche di sorveglianza ad alto rischio dell'MSKCC e del New York Presbyterian Hospital-Weill Medical College della Cornell University.

Criterio di inclusione:

Per le donne in premenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale

• Pazienti di sesso femminile in premenopausa di età compresa tra 18 e 44 anni con carcinoma mammario definito come:

  un. Carcinoma mammario AJCC stadio 0-III, indipendentemente dallo stato del recettore ormonale o dalla sovraespressione di HER2, prima dell'inizio della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante pianificata e/o della terapia ormonale. Se è pianificata la chemioterapia, il regime deve essere CMF, contenente antraciclina o contenente taxani. Se è prevista la terapia ormonale, il regime deve essere limitato al tamoxifene. Tutti i prodotti biologici (ad es. bevacizumab, trastuzumab, lapatinib, ecc.) sono consentiti in aggiunta alle suddette terapie.

• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Avere cicli mestruali regolari; le pazienti non possono avere più di 1 ciclo irregolare (troppo precoce o troppo tardivo) nell'ultimo anno o essere state gravide negli ultimi 12 mesi e/o almeno 10 cicli spontanei nell'ultimo anno.

Inclusione del soggetto:

Per donne in premenopausa ad alto rischio non affette con mutazioni BRCA

• Donne in premenopausa di età compresa tra 25 e 45 anni con mutazioni BRCA note
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Avere mestruazioni regolari (21-35 giorni); i pazienti non possono avere più di 1 ciclo irregolare (troppo precoce o troppo tardivo) nell'ultimo anno e/o almeno 10 cicli spontanei nell'ultimo anno.
• Nessuna storia di cancro al seno o alle ovaie.

Inclusione del soggetto:

Per portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2 affette, donne affette con mutazioni non BRCA e pazienti con BC senza mutazioni (controllo)

• Donne in premenopausa di età compresa tra 21 e 45 anni con carcinoma mammario in stadio 0-3
• Nessuna precedente chirurgia ovarica o malattia ovarica
• Nessuna precedente chemioterapia
• Periodi mestruali regolari (21-35 giorni), assenza di PCOS
• Nessun contraccettivo ormonale nelle 4 settimane precedenti
• Decisione sui test di mutazione basata sulle Linee Guida NCCN V1.2021: secondo queste Linee Guida, entrambi i centri testano tutte le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario per le mutazioni BRCA e non BRCA che sono oggetto di questa proposta
• Ricezione di un protocollo chemioterapico basato su antracicline (tipicamente doxo/adriamicina) e Cy (AC)

Criteri di esclusione:

Per la coorte di donne in premenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale

• Precedente terapia per il cancro al seno o qualsiasi altro cancro, come la chemioterapia, la terapia ormonale o l'immunoterapia.
• Resezione ovarica, ovariectomia unilaterale o bilaterale, isterectomia o radioterapia alla regione pelvica.
• Piani per ovariectomia bilaterale a riduzione del rischio entro un anno dal completamento della chemioterapia.
• Infertilità precedentemente nota; l'infertilità è definita come un anno di incapacità di concepire nonostante rapporti non protetti e/o la necessità di utilizzare farmaci (ad es. clomifene) o tecnologia di riproduzione assistita (ad es. inseminazione intrauterina o fecondazione in vitro) per tentare una gravidanza.
• Storia familiare di un parente di primo grado con menopausa non chirurgica < 40 anni
• Gravidanza in corso.

Criteri di esclusione del soggetto:

Per donne in premenopausa ad alto rischio non affette con mutazione BRCA

• Precedente chemioterapia o immunoterapia per il cancro al seno o qualsiasi altro cancro
• Resezione ovarica, ovariectomia unilaterale o bilaterale, isterectomia o radioterapia alla regione pelvica o malattia ovarica (ad es. Sindrome dell'Ovaio Policistico).
• Piani per ovariectomia bilaterale a riduzione del rischio entro un anno
• Infertilità precedentemente nota; (tranne le donne sottoposte a legatura volontaria delle tube); l'infertilità è definita come un anno di incapacità di concepire nonostante rapporti non protetti e/o la necessità di utilizzare farmaci (ad es. clomifene) o tecnologia di riproduzione assistita (ad es. inseminazione intrauterina o fecondazione in vitro) per tentare una gravidanza.
• Storia familiare di un parente di primo grado con menopausa non chirurgica < 40 anni
• Gravidanza in corso Criteri di esclusione del soggetto Per portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2 affette, donne affette con mutazioni non BRCA e pazienti con BC senza mutazioni (controllo)
• Saranno esclusi i soggetti che non sono stati sottoposti a test di mutazione, così come quelli che sono risultati positivi per più di una famiglia (BRCA1, BRCA2, non-BRCA) di mutazioni del gene ATM-Pathway.
• Le donne di età >42 anni saranno escluse in quanto portatrici di un'altissima probabilità di OI indotta da chemioterapia49. È importante selezionare una fascia di età in cui è meno probabile che si verifichi OI immediata perché se la maggior parte delle donne entra in menopausa dopo la chemioterapia, il confronto del declino della riserva ovarica non sarà fattibile.
• Nel nostro precedente periodo di concessione, abbiamo dimostrato che i regimi basati su AC e CMF compromettono in modo simile la riserva ovarica (Fig. 1)9 Attualmente, la chemioterapia basata su AC è utilizzata in > 90% di casi di carcinoma mammario e il protocollo CMF viene somministrato raramente9. Per questo motivo e per migliorare l'uniformità, saranno esclusi rari protocolli non basati su AC.
• Uno studio precedente ha mostrato che il fumo e le mutazioni BRCA possono avere effetti negativi additivi sull'età della menopausa27, di conseguenza, escluderemo i fumatori attuali (fumano 100 sigarette nel corso della vita e attualmente fumano, per CDC). Sulla base dei nostri studi precedenti6,9, l'incidenza del fumo è bassa nella nostra popolazione di studio (<20%) e non dovrebbe limitare significativamente l'accumulo.
• BMI: nella nostra recente pubblicazione9 (Fig. 1), il BMI medio era 24,22 ±0,4 (mediana 23,2; range 17-42); quindi i valori estremi di BMI sono rari nella nostra popolazione. Tuttavia, saranno esclusi quelli con BMI <18,5 e> 40.