Biomarkery surowicy w celu scharakteryzowania wpływu terapii na rezerwę jajnikową u kobiet przed menopauzą z wczesnym stadium raka piersi lub mutacjami BRCA

Pacjentki kobiet przed menopauzą z rakiem piersi we wczesnym stadium będą rekrutowane z Breast Cancer Service w MSKCC i New York Presbyterian Hospital-Weill Medical College of Cornell University. Ponadto pacjentom z rakiem piersi zgłaszającym się na konsultację z endokrynologiem rozrodu w celu rozwiązania kwestii zachowania płodności przed rozpoczęciem terapii zaproponowany zostanie udział (dr. Oktay w Yale Medicine.

Pacjenci zdrowych kobiet przed menopauzą wysokiego ryzyka z mutacjami BRCA będą rekrutowani z poradni ds. raka piersi, zwłaszcza z klinik nadzoru wysokiego ryzyka w MSKCC i New York Presbyterian Hospital-Weill Medical College of Cornell University.

Kryteria przyjęcia:

Dla kobiet przed menopauzą z wczesnym stadium raka piersi

• Pacjentki przed menopauzą w wieku 18-44 lat z rakiem piersi zdefiniowanym jako:

  a. Rak piersi w stadium 0-III według AJCC, niezależnie od statusu receptora hormonalnego lub nadekspresji HER2, przed rozpoczęciem planowanej chemioterapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej i/lub terapii hormonalnej. Jeśli planowana jest chemioterapia, schemat musi zawierać CMF, zawierający antracyklinę lub taksan. Jeśli planowana jest terapia hormonalna, schemat musi być ograniczony do tamoksyfenu. Wszystkie leki biologiczne (np. bewacyzumab, trastuzumab, lapatynib itp.) są dozwolone jako uzupełnienie powyższych terapii.

• Stan wydajności ECOG 0-1
• Mieć regularne cykle menstruacyjne; pacjentki mogą mieć nie więcej niż 1 nieregularny cykl (zbyt wczesny lub zbyt późny) w ciągu ostatniego roku lub być w ciąży w ciągu ostatnich 12 miesięcy i/lub co najmniej 10 spontanicznych cykli w ciągu ostatniego roku.

Włączenie przedmiotu:

Dla zdrowych kobiet przed menopauzą wysokiego ryzyka z mutacjami BRCA

• Kobiety przed menopauzą w wieku 25-45 lat ze znanymi mutacjami BRCA
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Mieć regularne miesiączki (21-35 dni); pacjentki mogą mieć nie więcej niż 1 nieregularny cykl (za wcześnie lub za późno) w ciągu ostatniego roku i/lub co najmniej 10 spontanicznych cykli w ciągu ostatniego roku.
• Brak historii raka piersi lub jajnika.

Włączenie przedmiotu:

Dla dotkniętych nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, kobiet dotkniętych chorobą z mutacjami innymi niż BRCA oraz pacjentów z BC bez mutacji (grupa kontrolna)

• Kobiety przed menopauzą w wieku 21-45 lat z rakiem piersi w stadium 0-3
• Brak wcześniejszej operacji jajników lub choroby jajników
• Bez wcześniejszej chemioterapii
• Regularne miesiączki (21-35 dni), brak PCOS
• Brak antykoncepcji hormonalnej w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Decyzja w sprawie badań mutacyjnych na podstawie Wytycznych NCCN V1.2021: zgodnie z tymi Wytycznymi oba ośrodki badają wszystkie kobiety przed menopauzą z rakiem piersi pod kątem mutacji BRCA i innych niż BRCA, które są przedmiotem niniejszej propozycji
• Przyjmowanie protokołu chemioterapii opartego na antracyklinie (zwykle dokso/adriamycynie) i Cy (AC)

Kryteria wyłączenia:

Dla kohorty kobiet przed menopauzą z rakiem piersi we wczesnym stadium

• Wcześniejsza terapia raka piersi lub innego nowotworu, taka jak chemioterapia, terapia hormonalna lub immunoterapia.
• Resekcja jajników, jednostronne lub obustronne wycięcie jajników, histerektomia lub radioterapia okolicy miednicy.
• Plany zmniejszającej ryzyko obustronnej resekcji jajników w ciągu jednego roku od zakończenia chemioterapii.
• Wcześniejsza znana niepłodność; niepłodność definiowana jest jako rok niemożności zajścia w ciążę pomimo odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia i/lub konieczności stosowania leków (np. klomifenu) lub technologii wspomaganego rozrodu (np. inseminacja domaciczna lub zapłodnienie in vitro) w celu podjęcia próby zajścia w ciążę.
• Wywiad rodzinny krewnego pierwszego stopnia z niechirurgiczną menopauzą < 40 lat
• Aktualna ciąża.

Kryteria wykluczenia podmiotu:

Dla zdrowych kobiet przed menopauzą wysokiego ryzyka z mutacją BRCA

• Wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia raka piersi lub innego raka
• Resekcja jajników, jednostronne lub obustronne wycięcie jajników, histerektomia lub napromieniowanie okolicy miednicy lub choroba jajników (np. zespół policystycznych jajników).
• Plany zmniejszenia ryzyka obustronnego wycięcia jajników w ciągu jednego roku
• Wcześniejsza znana niepłodność; (z wyjątkiem kobiet, które przeszły dobrowolne podwiązanie jajowodów); niepłodność definiowana jest jako rok niemożności zajścia w ciążę pomimo odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia i/lub konieczności stosowania leków (np. klomifenu) lub technologii wspomaganego rozrodu (np. inseminacja domaciczna lub zapłodnienie in vitro) w celu podjęcia próby zajścia w ciążę.
• Wywiad rodzinny krewnego pierwszego stopnia z niechirurgiczną menopauzą < 40 lat
• Obecna ciąża Kryteria wykluczenia podmiotu Dla dotkniętych nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, kobiet dotkniętych chorobą z mutacjami innymi niż BRCA oraz pacjentek z BC bez mutacji (grupa kontrolna)
• Pacjenci, którzy nie przeszli testu mutacji, jak również ci, którzy uzyskali wynik pozytywny dla więcej niż jednej rodziny (BRCA1, BRCA2, nie-BRCA) mutacji genu ATM-Pathway, zostaną wykluczeni.
• Kobiety w wieku >42 lat zostaną wykluczone, ponieważ są obarczone bardzo dużym prawdopodobieństwem wystąpienia OI49 wywołanego chemioterapią. Ważne jest, aby wybrać przedział wiekowy, w którym prawdopodobieństwo wystąpienia natychmiastowego OI jest mniejsze, ponieważ jeśli większość kobiet przechodzi menopauzę po chemioterapii, porównanie spadku rezerwy jajnikowej nie będzie możliwe.
• W naszym poprzednim okresie grantowym wykazaliśmy, że schematy oparte na AC i CMF w podobny sposób obniżają rezerwę jajnikową (ryc. 1)9 Obecnie chemioterapię opartą na AC stosuje się w >90% przypadków raka piersi, a protokół CMF jest rzadko stosowany9. Z tego powodu oraz w celu zwiększenia jednolitości, wykluczone zostaną rzadkie protokoły nie oparte na AC.
• Poprzednie badanie wykazało, że palenie i mutacje BRCA mogą mieć addytywny negatywny wpływ na wiek menopauzy27, w związku z czym wykluczymy obecnych palaczy (wypalonych 100 papierosów przez całe życie i obecnie palących, według CDC). Na podstawie naszych wcześniejszych badań6,9 częstość palenia jest niska w badanej populacji (<20%) i nie powinna znacząco ograniczać naliczania.
• BMI: W naszej ostatniej publikacji9 (ryc. 1) średni BMI wynosił 24,22 ±0,4 (mediana 23,2; zakres 17-42); stąd skrajne wartości BMI są rzadkością w naszej populacji. Niemniej jednak osoby z BMI <18,5 i >40 zostaną wykluczone.