Biomarcadores séricos para caracterizar os efeitos da terapia na reserva ovariana em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama em estágio inicial ou mutações BRCA

Pacientes de mulheres na pré-menopausa com câncer de mama em estágio inicial serão recrutadas do Serviço de Câncer de Mama do MSKCC e do Hospital Presbiteriano de Nova York-Weill Medical College da Cornell University. Além disso, será oferecida a participação de pacientes com câncer de mama que procuram consulta com um endocrinologista reprodutivo para abordar questões de preservação da fertilidade antes do início da terapia (Dr. Oktay na Yale Medicine.

Pacientes de mulheres pré-menopáusicas de alto risco não afetadas com mutações BRCA serão recrutadas nos Serviços de Câncer de Mama, especialmente nas clínicas de vigilância de alto risco no MSKCC e no New York Presbyterian Hospital-Weill Medical College da Cornell University.

Critério de inclusão:

Para mulheres na pré-menopausa com câncer de mama em estágio inicial

• Pacientes do sexo feminino na pré-menopausa de 18 a 44 anos com câncer de mama definido como:

  uma. Câncer de mama AJCC Estágio 0-III, independentemente do status do receptor hormonal ou superexpressão de HER2, antes do início da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante planejada e/ou terapia hormonal. Se a quimioterapia for planejada, o regime deve ser CMF, contendo antraciclina ou contendo taxano. Se a terapia hormonal for planejada, o regime deve ser limitado ao tamoxifeno. Todos os biológicos (por ex. bevacizumabe, trastuzumabe, lapatinibe, etc.) são permitidos além das terapias acima.

• Status de desempenho ECOG 0-1
• Ter ciclos menstruais regulares; as pacientes não podem ter mais de 1 ciclo irregular (muito cedo ou muito tarde) no último ano ou engravidaram nos últimos 12 meses e/ou pelo menos 10 ciclos espontâneos no último ano.

Inclusão de assunto:

Para mulheres pré-menopáusicas de alto risco não afetadas com mutações BRCA

• Mulheres na pré-menopausa de 25 a 45 anos com mutações BRCA conhecidas
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Ter menstruação regular (21-35 dias); as pacientes não podem ter mais do que 1 ciclo irregular (muito cedo ou muito tarde) no último ano e/ou pelo menos 10 ciclos espontâneos no último ano.
• Sem história de câncer de mama ou ovário.

Inclusão de assunto:

Para portadores de mutações BRCA1 e BRCA2 afetados, mulheres afetadas com mutações não BRCA e pacientes com BC sem mutações (controle)

• Mulheres na pré-menopausa de 21 a 45 anos com câncer de mama em estágio 0-3
• Nenhuma cirurgia ovariana prévia ou doença ovariana
• Sem quimioterapia anterior
• Períodos menstruais regulares (21-35 dias), sem SOP
• Nenhuma contracepção hormonal nas 4 semanas anteriores
• Decisão do teste de mutação com base nas Diretrizes NCCN V1.2021: de acordo com essas Diretrizes, ambos os centros testam todas as mulheres na pré-menopausa com câncer de mama para mutações BRCA e não BRCA que são objeto desta proposta
• Receber um protocolo de quimioterapia baseado em antraciclina (normalmente doxo/Adriamicina) e Cy (AC)

Critério de exclusão:

Para coorte de mulheres na pré-menopausa com câncer de mama em estágio inicial

• Terapia prévia para câncer de mama ou qualquer outro tipo de câncer, como quimioterapia, terapia hormonal ou imunoterapia.
• Ressecção ovariana, ooforectomia unilateral ou bilateral, histerectomia ou irradiação para região pélvica.
• Planos para ooforectomia bilateral com redução de risco dentro de um ano após a conclusão da quimioterapia.
• Infertilidade prévia conhecida; a infertilidade é definida como um ano de incapacidade de conceber, apesar da relação sexual desprotegida e/ou da necessidade de uso de medicamentos (por exemplo, clomifeno) ou tecnologia de reprodução assistida (por exemplo, inseminação intrauterina ou fertilização in vitro) para tentar engravidar.
• História familiar de parente de primeiro grau com menopausa não cirúrgica < 40 anos
• Gravidez atual.

Critérios de Exclusão de Assunto:

Para mulheres pré-menopáusicas de alto risco não afetadas com mutação BRCA

• Quimioterapia ou imunoterapia prévia para câncer de mama ou qualquer outro câncer
• Ressecção ovariana, ooforectomia unilateral ou bilateral, histerectomia ou radiação para a região pélvica ou doença ovariana (p. síndrome dos ovários policísticos).
• Planos para ooforectomia bilateral com redução de risco dentro de um ano
• Infertilidade prévia conhecida; (exceto mulheres submetidas à laqueadura tubária voluntária); a infertilidade é definida como um ano de incapacidade de conceber, apesar da relação sexual desprotegida e/ou da necessidade de uso de medicamentos (por exemplo, clomifeno) ou tecnologia de reprodução assistida (por exemplo, inseminação intrauterina ou fertilização in vitro) para tentar engravidar.
• História familiar de parente de primeiro grau com menopausa não cirúrgica < 40 anos
• Gravidez atual Critérios de exclusão de sujeitos Para portadores de mutações BRCA1 e BRCA2 afetados, mulheres afetadas com mutações não-BRCA e pacientes com BC sem mutações (controle)
• Serão excluídos os indivíduos que não foram submetidos ao teste de mutação, bem como aqueles que testaram positivo para mais de uma família (BRCA1, BRCA2, não-BRCA) de mutações do gene ATM-Pathway.
• Mulheres com idade >42 anos serão excluídas, pois apresentam uma probabilidade muito alta de OI induzida por quimioterapia49. É importante selecionar uma faixa etária em que a OI imediata seja menos provável de ocorrer, porque se a maioria das mulheres entrar na menopausa após a quimioterapia, a comparação do declínio da reserva ovariana não será viável.
• Em nosso período de concessão anterior, mostramos que os regimes baseados em AC e CMF comprometem de forma semelhante a reserva ovariana (Fig. 1)9 Atualmente, a quimioterapia baseada em AC é utilizada em > 90% dos casos de câncer de mama, e o protocolo CMF raramente é administrado9. Por esse motivo e para aumentar a uniformidade, protocolos raros não baseados em AC serão excluídos.
• Um estudo anterior mostrou que fumar e mutações BRCA podem ter efeitos negativos aditivos na idade da menopausa27, consequentemente, excluiremos fumantes atuais (fumaram 100 cigarros ao longo da vida e fumam atualmente, por CDC). Com base em nossos estudos anteriores6,9, a incidência de tabagismo é baixa em nossa população de estudo (<20%) e não deve limitar significativamente o acúmulo.
• IMC: Em nossa recente publicação9 (Fig. 1), a média do IMC foi de 24,22 ±0,4 (mediana 23,2; intervalo 17-42); portanto, os valores extremos de IMC são raros em nossa população. No entanto, aqueles com IMC <18,5 e >40 serão excluídos.