- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT01638403
Effetti di BF2.649 nel trattamento dell'eccessiva sonnolenza diurna nella narcolessia.
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e comparatore, a gruppi paralleli, multicentrico che valuta gli effetti di BF2.649 nel trattamento dell'eccessiva sonnolenza diurna nella narcolessia
3. RAZIONALE PER BF2.649 NELLA NARCOLEPSIA La narcolessia è una sindrome invalidante che colpisce la generazione e l'organizzazione del sonno e della veglia, descritta per la prima volta da Westphal e Gelineau nel 19° secolo. L'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) e la cataplessia sono due sintomi principali della narcolessia. Altri sintomi indicati come sintomi ausiliari sono allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche, paralisi del sonno, dissonnia e comportamento automatico. La prevalenza della narcolessia è stimata intorno al 25 per 100.000 nella popolazione causasiana. Spesso è estremamente invalidante, interferendo con ogni aspetto della vita, nel lavoro e nei contesti sociali.
Diverse scoperte nella comprensione della fisiopatologia della narcolessia hanno recentemente dimostrato che la maggior parte dei pazienti narcolettici mostra un livello fortemente ridotto di orexine nel liquido cerebrospinale, un gruppo di peptidi ipotalamici con attività di promozione della veglia. È stato anche scoperto che la narcolessia sporadica nei cani, nei topi e negli esseri umani può anche essere correlata a una carenza nella produzione di ligandi dell'orexina. La narcolessia può essere una malattia neurodegenerativa o autoimmune con conseguente perdita di neuroni ipotalamici contenenti l'orexina [Baumann CR & Bassetti CL Lancet Neurol. 2005 ; Dauvilliers Y et al, Clin Neurophysiol. 2003].
In accordo con le linee guida pubblicate dalla task force europea [Billiard M et al, Eur J Neurol. 2006], la gestione della narcolessia con o senza cataplessia si basa su diverse classi di farmaci, vale a dire stimolanti per EDS, antidepressivi per cataplessia e farmaci ipnosedativi per disturbi del sonno notturno. Il trattamento farmacologico di prima linea dell'EDS e degli irresistibili episodi di sonno si basa sul Modafinil, 100-400 mg/giorno, somministrato in due dosi, una al mattino e una nel primo pomeriggio, la necessità di anfetamine e stimolanti anfetamino-simili (ad es. metilfenidato) è diminuito. Il sodio oxibato e gli antidepressivi sono le principali terapie farmacologiche della cataplessia.
BF2.649, un agonista inverso dell'H3R, promuove significativamente la vigilanza nei topi knock out per il gene dell'orexina, un modello affidabile di narcolessia, mentre gli animali rimangono calmi, a differenza del trattamento con farmaci simili all'anfetamina che inducono eccitazione psicomotoria. Inoltre, BF2.649 mostra un significativo effetto inibitorio sull'insorgenza di episodi di narcolessia durante il periodo buio. Questi episodi di narcolessia devono essere paragonati agli episodi di cataplessia nell'uomo [Chemelli et al., Cell 1999] 11. D'accordo, Modafinil, negli esseri umani, non mostra alcun effetto sulla cataplessia, anche se migliora la veglia con un meccanismo mal definito. Così i farmaci anticataplettici, come gli antidepressivi, vengono somministrati in aggiunta al Modafinil ai pazienti narcolettici.
Presi insieme, i risultati preclinici e clinici forniscono una motivazione convincente per questo studio per verificare e confermare, in condizioni randomizzate in doppio cieco e controllate con placebo, la sicurezza e l'efficacia della dose crescente di BF2.649 nel trattamento di EDS e cataplessia in narcolessia.
È sulla base di studi preclinici, e sull'osservazione dei primi pazienti inclusi, che sono state determinate le dosi da somministrare.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Paris, Francia, 75002
- Evelyne DESCHAMPS DE PAILLETTE
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi e femmine di qualsiasi origine etnica, dai 18 anni in su.
- Potrebbero essere inclusi pazienti con narcolessia sia nuovi che precedentemente diagnosticati con o senza cataplessia. Tutti i pazienti devono soddisfare i criteri della classificazione internazionale dei disturbi del sonno (ICSD-2).
- I pazienti devono essere liberi da farmaci o interrompere qualsiasi farmaco psicostimolante per almeno 14 giorni all'inizio del periodo basale. Ai pazienti con cataplessia grave è consentito continuare a prendere il farmaco anticataplettico a dosi stabili, ad eccezione degli antidepressivi triciclici. Il trattamento anticataplettico autorizzato deve essere stato somministrato per almeno 1 mese prima dello studio e queste dosi non devono essere modificate durante lo studio (da V1 a V8).
- Il punteggio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) deve essere ≥ 14 durante il periodo basale.
- I pazienti hanno espresso la volontà di partecipare e completare lo studio e hanno firmato e datato il consenso informato prima di iniziare le procedure richieste dal protocollo.
- Le femmine devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa da 2 anni. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace accettato dal punto di vista medico (ad es. contraccettivi orali di dosaggio medio normale ≥ 0,05 mg di etinilestradiolo, dispositivo intrauterino, con un metodo di barriera come spermicidi…), accetta di continuare questo metodo per la durata dello studio ed è negativo al test di gravidanza su siero eseguito allo screening visitare. Le donne non dovrebbero essere pazienti che allattano.
- Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente deve avere un supporto adeguato per soddisfare i requisiti dell'intero studio come descritto nel protocollo (ad es. Trasporto da e verso il sito di prova, scale di autovalutazione e completamento dei diari, compliance farmacologica, visite programmate, test) .
- Se indicato dallo sperimentatore, il paziente deve essere disposto a non utilizzare un'auto o macchinari pesanti per la durata dello studio o fino a quando lo sperimentatore lo ritenga clinicamente indicato. Inoltre, il paziente deve essere disposto a mantenere durante lo studio il proprio comportamento abituale che potrebbe influire sulla sonnolenza diurna (ad es. ritmo circadiano, consumo di caffeina, durata del sonno notturno).
- Il paziente deve essere assicurato da un adeguato sistema di assicurazione sanitaria (applicabile solo se obbligatorio, ad esempio in Francia).
Criteri di esclusione:
- L'uso di BF2.649 o di qualsiasi precedente farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della visita di screening iniziale (V1) per questo studio.
- Nei pazienti narcolettici senza cataplessia, non dovrebbero avere altre condizioni che possono essere considerate le cause primarie di EDS: come disturbi respiratori legati al sonno come definiti da un indice di apnea notturna ≥ 10 per ora o e un indice di apnea/ipopnea ≥ 15 per oraria, disturbi del movimento periodico degli arti (PLM) come definito da un indice di eccitazione PLM (PLMAI) ≥ 10 all'ora, lavoro a turni, privazione cronica del sonno, disturbo del ritmo circadiano sonno-veglia o qualsiasi altra causa medica o neurologica che potrebbe spiegare i sintomi associati alla narcolessia con EDS.
- Pazienti che non possono o non vogliono sospendere temporaneamente farmaci o sostanze non autorizzati (vedere la sezione Trattamenti non autorizzati).
- Storia attuale o recente (entro un anno) di abuso di sostanze o disturbo da dipendenza compreso l'abuso di alcol come definito nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-IV).
- Qualsiasi anomalia grave significativa del sistema cardiovascolare, ad es. infarto miocardico recente, angina, ipertensione o disritmia (nei 6 mesi precedenti), intervallo QT corretto secondo l'elettrocardiogramma di Bazett (QT x radice quadrata [HR/60]) superiore a 450 ms, anamnesi di ipertrofia ventricolare sinistra o prolasso della valvola mitrale.
- Pazienti con depressione grave (BDI13 ≥ 16) o con rischio suicidario (item G BDI13 > 0)
- Pazienti con compromissione epatica grave (ad es. rapporto di protrombina, < 50% o fattore V < 50% se il paziente riceve anti-vitamina K) o con insufficienza renale grave (ad es. creatina sierica superiore a 2,0 mg/dL), o con qualsiasi altra anomalia significativa nell'esame obiettivo o nei risultati clinici di laboratorio.
- Disturbi psichiatrici e neurologici, come psicosi moderata o grave o demenza, malattia bipolare, ansia grave, depressione clinica, anamnesi di disturbi convulsivi o altri problemi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione del paziente e il completamento di questo studio o comprenderebbero una rappresentazione affidabile di sintomi soggettivi.
- Precedenti reazioni avverse gravi agli stimolanti del SNC.
- Ipersensibilità nota al trattamento testato inclusi principio attivo ed eccipienti.
- L'incapacità di continuare le attività quotidiane in sicurezza, senza l'uso del trattamento contro l'EDS.
- Altre malattie attive clinicamente significative, tra cui malattie cardiovascolari, endocrine, neoplastiche, gastrointestinali, ematologiche, epatiche, immunologiche, metaboliche, neurologiche (diverse da narcolessia/cataplessia), polmonari e/o renali instabili che potrebbero interferire con la conduzione dello studio o contrastare- indicare i trattamenti dello studio o mettere a rischio il paziente durante lo studio o compromettere gli obiettivi dello studio.
- Tutti i pazienti che presentano galattosemia congenita, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi a causa della presenza di lattosio nei trattamenti sperimentali
- Pazienti che partecipano a un altro studio o che si trovano in un periodo di follow-up per un altro studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
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il placebo è fornito in capsule. Le capsule sono identiche nell'aspetto per garantire che né il paziente né lo sperimentatore né i membri del personale clinico conoscano l'identità del farmaco in studio. placebo sono costituiti da capsule identiche contenenti solo lattosio. I pazienti devono assumere 2 capsule al giorno con un bicchiere d'acqua. Saranno istruiti a prendere 1 capsula al mattino (dopo il risveglio, prima di colazione intorno alle 8:00) e 1 capsula a mezzogiorno.
Altri nomi:
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Sperimentale: BF2.649
BF2.649 (pitolisant) è un nuovo antagonista/agonista inverso del recettore dell'istamina H3 altamente potente, selettivo e attivo per via orale (Ki di 0,3 nM) al recettore umano.
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BF2.649 è fornito in capsule. Un quarto o metà della compressa di BF2.649 da 20 mg (corrispondenti rispettivamente a 5 e 10 mg). I pazienti devono assumere 2 capsule al giorno con un bicchiere d'acqua. Saranno istruiti a prendere 1 capsula al mattino (dopo il risveglio, prima di colazione intorno alle 8:00) e 1 capsula a mezzogiorno.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Veglia
Indicazioni terapeutiche Narcolessia con e senza cataplessia. Sindrome da apnea ostruttiva notturna da moderata a grave con eccessiva sonnolenza diurna nonostante un'adeguata terapia CPAP. Disturbo del sonno da lavoro a turni cronico da moderato a grave con eccessiva sonnolenza in pazienti che lavorano turni notturni a rotazione, se altre misure di igiene del sonno non hanno portato a un miglioramento soddisfacente. |
Modafinil è fornito in capsule. Le capsule sono identiche nell'aspetto per garantire che né il paziente né lo sperimentatore né i membri del personale clinico conoscano l'identità del farmaco in studio. Le compresse di modafinil da 100 mg sono racchiuse in capsule di gelatina. I pazienti devono assumere 2 capsule al giorno con un bicchiere d'acqua. Saranno istruiti a prendere 1 capsula al mattino (dopo il risveglio, prima di colazione intorno alle 8:00) e 1 capsula a mezzogiorno.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Punteggi della scala della sonnolenza di Epworth (ESS)
Lasso di tempo: 10 settimane
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L'endpoint primario di efficacia è la variazione dei punteggi della Epworth Sleepiness Scale (ESS) tra il gruppo di trattamento BF2.649, il gruppo placebo e il gruppo di trattamento Modafinil durante un periodo di trattamento di 8 settimane. L'ESS è un questionario autosomministrato ai pazienti per valutare le loro possibilità di sonnecchiare in altezza diverse situazioni che spesso si incontrano nella vita quotidiana. La media di ESS eseguita a V6 e V7 sarà confrontata con la media di ESS eseguita a V2 e V3. |
10 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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diario del sonno del paziente
Lasso di tempo: 10 settimane
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Le seguenti misure di esito secondario saranno riportate nel diario del sonno del paziente:
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10 settimane
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Test di mantenimento della veglia (MWT)
Lasso di tempo: 10 settimane
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Il test di mantenimento della veglia (MWT) viene utilizzato in questo studio per valutare la capacità di un individuo di rimanere sveglio resistendo alla pressione di addormentarsi.
Ai pazienti verranno somministrate quattro sessioni MWT di 40 minuti a intervalli di 2 ore alla visita di inclusione (V3) e alla visita dell'endpoint (V7 o l'ultima visita durante lo studio), secondo lo standard convalidato [Doghramji K et al, Electroencefalogr Clin Neurophysiol.
1997] .
I cambiamenti nel MWT saranno confrontati tra i gruppi di trattamento.
Il MWT sarà rinnovato a V7 solo per i pazienti che avevano un MWT
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10 settimane
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Test dell'attività di attenzione sostenuta alla risposta (SART)
Lasso di tempo: 10 settimane
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Il Test of Sustained Attention to Response Task (SART) è stato utilizzato per la quantificazione della vigilanza e dell'attenzione nei pazienti con narcolessia [Fronczek R et al, Sleep 2006] .
Il SART verrà eseguito alla visita di inclusione (V3) e all'endpoint (V7 o l'ultima visita durante lo studio per i pazienti ritirati prematuramente).
I cambiamenti nel SART saranno confrontati tra i gruppi di trattamento.
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10 settimane
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Impressioni cliniche globali di cambiamento
Lasso di tempo: 10 settimane
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La gravità dell'EDS e della cataplessia sarà misurata al basale dallo sperimentatore utilizzando il Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) per descrivere la popolazione.
Ad ogni visita di follow-up, il cambiamento dei pazienti nell'EDS e nella cataplessia rispetto al basale sarà valutato dallo stesso sperimentatore utilizzando Clinical Global Impression of Change (CGI-C) per documentare il cambiamento percepito nella malattia dei pazienti.
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10 settimane
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Questionario europeo sulla qualità della vita (EQ-5D)
Lasso di tempo: 10 settimane
|
EQ-5D è una misura affidabile e convalidata della qualità della vita.
La narcolessia ha un chiaro effetto negativo su questa misura di esito [Dodel R. et al, Sleep Med.
2007] .
L'EQ-5D sarà completato alla visita basale (V2), alla visita di inclusione (V3), alla visita a dose stabile (V5), alla visita all'endpoint (V7) e alla visita di ritiro (V8).
I cambiamenti tra i gruppi di trattamento saranno analizzati come valutazione dell'evoluzione della malattia.
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10 settimane
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Opinione globale del paziente sull'effetto del trattamento
Lasso di tempo: 10 settimane
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Ad ogni visita in trattamento (V4, V5, V6, V7 e V8 o ultima visita durante lo studio), i pazienti valutano l'Effetto globale del loro trattamento confrontando il periodo precedente a quella visita con la condizione precedente allo studio del paziente.
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10 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Cattedra di studio: DAUVILLIERS Yves, Hôpital Gui de Chauliac - 80, avenue A. Fliche , 34295 Montpellier cedex 5 - FRANCE
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disordini mentali
- Malattie del sistema nervoso
- Disturbi del sonno, intrinseci
- Dissonnie
- Disturbi del sonno e della veglia
- Disturbi di eccessiva sonnolenza
- Sonnolenza
- Narcolessia
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Induttori enzimatici del citocromo P-450
- Induttori del citocromo P-450 CYP3A
- Stimolanti del sistema nervoso centrale
- Agenti che promuovono la veglia
- Modafinil
Altri numeri di identificazione dello studio
- P09-15/ BF2.649 Harmony 1bis
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su BF2.649
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