Attivazione immunitaria e assorbimento di farmaci nei pazienti con infezione da HIV

Lo schema di dosaggio della rifampicina per il trattamento della tubercolosi è stato sviluppato nell'era pre-HIV e il raggiungimento delle concentrazioni target nel sito di infezione è importante per un esito positivo. La rifampicina è il meno ben assorbito tra i farmaci antitubercolari di prima linea e può dipendere dal trasporto attivo attraverso la barriera intestinale. Il malassorbimento della rifampicina è frequentemente osservato nei pazienti affetti da HIV/tubercolosi, ma non può essere previsto da fattori del paziente come la conta dei linfociti T CD4+, la carica virale o la presenza di diarrea. Ancora più importante, la perdita della capacità di assorbimento della rifampicina nel contesto dell'infezione da HIV spiegherebbe gli esiti inferiori del trattamento che sono caratteristici della tubercolosi associata all'HIV, tra cui la mortalità precoce, la ricaduta dopo il completamento della terapia e lo sviluppo di un'infezione resistente alla rifampicina durante l'antibioticoterapia. -terapia della tubercolosi.

Il tessuto linfoide associato all'intestino è il sito della precoce e drammatica deplezione dei linfociti nei pazienti HIV+, con perdita quasi completa delle cellule T CCR5+ CD4+ intestinali entro le prime settimane dall'infezione. La deplezione dei linfociti è accompagnata dalla perdita dell'integrità della barriera epiteliale intestinale e recentemente l'attenzione si è concentrata sul potenziale ruolo della traslocazione batterica attraverso la barriera intestinale danneggiata ("che perde"). A sostegno di questo modello, è stato dimostrato che i marcatori sistemici di attivazione immunitaria predicono la progressione dell'HIV meglio della conta delle cellule T CD4+ o della carica virale dell'HIV. Indipendentemente dal potenziale ruolo della traslocazione batterica, il danno all'epitelio intestinale può avere altre profonde conseguenze per il paziente con infezione da HIV.

L'impatto di questa progressione della malattia sulla capacità degli enterociti di assorbire specifici farmaci e sostanze nutritive non è stato adeguatamente esplorato. La perdita della capacità di assorbimento della rifampicina nel contesto dell'infezione da HIV spiegherebbe gli esiti inferiori del trattamento che sono caratteristici della tubercolosi associata all'HIV, inclusa la mortalità precoce, la ricaduta dopo il completamento della terapia e lo sviluppo di un'infezione resistente alla rifampicina durante la terapia antitubercolare. Pertanto, proponiamo uno studio pilota sulla relazione tra attivazione immunitaria, assorbimento della rifampicina e capacità intestinale per il trasporto e la permeabilità mediati dal vettore, che getterà le basi per una domanda di premio per lo sviluppo della carriera K23 alla Divisione dell'AIDS, NIAID.

La rifampicina è un composto antibatterico della famiglia della rifamicina che viene utilizzato per il trattamento di alcune infezioni batteriche ed è la pietra angolare del regime di trattamento di prima linea per la tubercolosi. I polimorfismi in uno specifico gene del trasportatore di assorbimento del farmaco, SLCO1B1, portano a una significativa variabilità nella farmacocinetica della rifampicina. Altri fattori dell'ospite che influenzano negativamente l'assorbimento della rifampicina non sono ben compresi, in particolare nel gruppo ad alto rischio di pazienti con infezione da HIV con tubercolosi attiva.

L'uso a lungo termine della rifampicina è raramente associato a effetti avversi che includono una malattia simil-influenzale e l'anemia. Entrambi questi effetti cessano dopo la cessazione del farmaco. Nessuno di questi effetti è stato riportato dopo la somministrazione di una singola dose. Reazioni di ipersensibilità che si presentano con rash sono state riportate anche dopo l'uso prolungato di rifampicina, ma sarebbero rare dopo la somministrazione di una singola dose. I rischi associati alla rifampicina sono stati ridotti al minimo studiando la farmacocinetica dopo la somministrazione di una singola dose, piuttosto che dopo un uso prolungato. La rifampicina è un potente induttore del sistema enzimatico del citocromo p450 coinvolto nel metabolismo di molti composti terapeutici di uso comune. Per questo motivo, escluderemo i partecipanti che stanno ricevendo farmaci su prescrizione con interazioni farmacologiche clinicamente significative con rifampicina.