Immunaktivierung und Arzneimittelabsorption bei HIV-infizierten Patienten

Das Dosierungsschema für Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose wurde in der Prä-HIV-Ära entwickelt, und das Erreichen von Zielkonzentrationen am Ort der Infektion ist wichtig für ein erfolgreiches Ergebnis. Rifampicin wird von den Anti-TB-Medikamenten der ersten Wahl am wenigsten gut resorbiert und hängt möglicherweise von einem aktiven Transport durch die Darmbarriere ab. Rifampicin-Malabsorption wird häufig bei HIV/Tuberkulose-Patienten beobachtet, kann jedoch nicht durch Patientenfaktoren wie CD4+-T-Zellzahl, Viruslast oder das Vorhandensein von Durchfall vorhergesagt werden. Am wichtigsten ist, dass der Verlust der Absorptionsfähigkeit von Rifampicin im Rahmen einer HIV-Infektion die schlechteren Behandlungsergebnisse erklären würde, die für HIV-assoziierte Tuberkulose charakteristisch sind, einschließlich früher Mortalität, Rückfall nach Abschluss der Therapie und der Entwicklung einer Rifampicin-resistenten Infektion während der anti - Tuberkulosetherapie.

Das Darm-assoziierte lymphatische Gewebe ist der Ort einer frühen und dramatischen Lymphozytendepletion bei HIV+-Patienten, mit nahezu vollständigem Verlust von intestinalen CCR5+ CD4+ T-Zellen innerhalb der ersten paar Wochen der Infektion. Die Lymphozytendepletion wird begleitet vom Verlust der Integrität der intestinalen Epithelbarriere, und die jüngste Aufmerksamkeit hat sich auf die mögliche Rolle der bakteriellen Translokation über die beschädigte ("undichte") Darmbarriere konzentriert. Zur Unterstützung dieses Modells wurde gezeigt, dass systemische Immunaktivierungsmarker die HIV-Progression besser vorhersagen als die CD4+-T-Zellzahl oder die HIV-Viruslast. Unabhängig von der möglichen Rolle der bakteriellen Translokation kann die Schädigung des Darmepithels andere tiefgreifende Folgen für den HIV-infizierten Patienten haben.

Die Auswirkung dieses Krankheitsverlaufs auf die Fähigkeit der Enterozyten, bestimmte Medikamente und Nährstoffe aufzunehmen, wurde nicht ausreichend untersucht. Der Verlust der Rifampicin-Resorptionsfähigkeit im Rahmen einer HIV-Infektion würde die schlechteren Behandlungsergebnisse erklären, die für HIV-assoziierte Tuberkulose charakteristisch sind, einschließlich früher Mortalität, Rückfall nach Abschluss der Therapie und der Entwicklung einer Rifampicin-resistenten Infektion während einer Anti-Tuberkulose-Therapie. Daher schlagen wir eine Pilotstudie über die Beziehung zwischen Immunaktivierung, Rifampicin-Absorption und Darmkapazität für trägervermittelten Transport und Durchlässigkeit vor, die den Grundstein für eine Bewerbung um den K23 Career Development Award bei der Division of AIDS, NIAID, legen wird.

Rifampicin ist eine antibakterielle Verbindung aus der Familie der Rifamycine, die zur Behandlung bestimmter bakterieller Infektionen eingesetzt wird und der Eckpfeiler der Erstlinienbehandlung von Tuberkulose ist. Polymorphismen in einem spezifischen Drug-Uptake-Transporter-Gen, SLCO1B1, führen zu einer signifikanten Variabilität in der Pharmakokinetik von Rifampicin. Andere Wirtsfaktoren, die die Resorption von Rifampicin negativ beeinflussen, sind nicht gut verstanden, insbesondere in der Hochrisikogruppe der HIV-infizierten Patienten mit aktiver Tuberkulose.

Die Langzeitanwendung von Rifampicin ist selten mit Nebenwirkungen wie einer grippeähnlichen Erkrankung und Anämie verbunden. Beide Wirkungen hören nach Beendigung des Medikaments auf. Keine dieser Wirkungen wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlag wurden auch nach längerer Anwendung von Rifampicin berichtet, waren aber nach Verabreichung einer Einzeldosis selten. Die mit Rifampicin verbundenen Risiken wurden minimiert, indem die Pharmakokinetik nach Verabreichung einer Einzeldosis und nicht nach längerer Anwendung untersucht wurde. Rifampicin ist ein starker Induktor des Cytochrom-p450-Enzymsystems, das am Metabolismus vieler häufig verwendeter therapeutischer Verbindungen beteiligt ist. Aus diesem Grund werden wir Teilnehmer ausschließen, die verschreibungspflichtige Medikamente mit klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Rifampicin erhalten.