Immuunactivatie en medicijnabsorptie bij HIV-geïnfecteerde patiënten

Het doseringsschema voor rifampicine voor de behandeling van tuberculose is ontwikkeld in het pre-HIV-tijdperk, en het bereiken van doelconcentraties op de plaats van infectie is belangrijk voor een succesvol resultaat. Rifampicine is het minst goed geabsorbeerde van de eerstelijns anti-tbc-geneesmiddelen en kan afhankelijk zijn van actief transport door de darmbarrière. Malabsorptie van rifampicine wordt vaak waargenomen bij hiv-/tuberculosepatiënten, maar kan niet worden voorspeld door patiëntfactoren zoals het aantal CD4+-T-cellen, de virale lading of de aanwezigheid van diarree. Het belangrijkste is dat het verlies van rifampicine-absorptievermogen in de setting van een hiv-infectie de inferieure behandelingsresultaten zou verklaren die kenmerkend zijn voor hiv-geassocieerde tuberculose, waaronder vroege mortaliteit, terugval na voltooiing van de therapie en de ontwikkeling van rifampicine-resistente infectie tijdens de behandeling. -tuberculose therapie.

Het darm-geassocieerde lymfoïde weefsel is de plaats van vroege en dramatische uitputting van lymfocyten bij HIV+-patiënten, met bijna volledig verlies van intestinale CCR5+ CD4+ T-cellen binnen de eerste paar weken van infectie. Lymfocytdepletie gaat gepaard met het verlies van de integriteit van de darmepitheelbarrière, en de recente aandacht is gericht op de mogelijke rol van bacteriële translocatie door de beschadigde ("lekkende") darmbarrière. Ter ondersteuning van dit model is aangetoond dat systemische markers voor immuunactivatie de progressie van HIV beter voorspellen dan het aantal CD4+ T-cellen of de virale belasting van HIV. Onafhankelijk van de mogelijke rol van bacteriële translocatie, kan de beschadiging van het darmepitheel andere ingrijpende gevolgen hebben voor de HIV-geïnfecteerde patiënt.

De impact van deze ziekteprogressie op het vermogen van de enterocyt om specifieke geneesmiddelen en voedingsstoffen op te nemen, is niet voldoende onderzocht. Verlies van rifampicine-absorptievermogen in de setting van HIV-infectie zou de inferieure behandelingsresultaten verklaren die kenmerkend zijn voor HIV-geassocieerde tuberculose, waaronder vroege mortaliteit, terugval na voltooiing van de therapie en de ontwikkeling van rifampicine-resistente infectie tijdens antituberculosetherapie. Daarom stellen we een pilootstudie voor van de relatie tussen immuunactivering, rifampicine-absorptie en darmcapaciteit voor door dragers gemedieerd transport en permeabiliteit, die de basis zal leggen voor een K23 Career Development Award-aanvraag bij de afdeling AIDS, NIAID.

Rifampicine is een antibacteriële verbinding uit de rifamycinefamilie die wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties en vormt de hoeksteen van het eerstelijnsbehandelingsregime voor tuberculose. Polymorfismen in een specifiek geneesmiddelopname-transportergen, SLCO1B1, leiden tot significante variabiliteit in de farmacokinetiek van rifampicine. Andere gastheerfactoren die de absorptie van rifampicine negatief beïnvloeden, zijn niet goed begrepen, vooral bij de hoogrisicogroep van HIV-geïnfecteerde patiënten met actieve tuberculose.

Langdurig gebruik van rifampicine wordt zelden geassocieerd met bijwerkingen zoals een griepachtige ziekte en bloedarmoede. Beide effecten verdwijnen na beëindiging van het medicijn. Geen van deze effecten is gemeld na toediening van een enkele dosis. Overgevoeligheidsreacties die zich uiten in huiduitslag zijn ook gemeld na langdurig gebruik van rifampicine, maar zouden zeldzaam zijn na toediening van een enkele dosis. De risico's verbonden aan rifampicine zijn geminimaliseerd door de farmacokinetiek te bestuderen na toediening van een enkele dosis, in plaats van na langdurig gebruik. Rifampicine is een krachtige inductor van het cytochroom p450-enzymsysteem dat betrokken is bij het metabolisme van veel algemeen gebruikte therapeutische verbindingen. Om deze reden zullen we deelnemers uitsluiten die voorgeschreven medicijnen krijgen met klinisch significante geneesmiddelinteracties met rifampicine.